Background and objectives

Transcranial magnetic stimulation (TMS) is a neurophysiological method which allows to study motor system excitability. In attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD), one of the most prevalent child psychiatric disorders, excitatory and inhibitory processes in the motor system were investigated in several studies applying different TMS paradigms. In this thesis, a meta-analysis was conducted to quantitatively summarize the data and to interpret them regarding the pathophysiology of ADHD (primarily related to motor hyperactivity).

Methods

Using the bibliographic search engine PubMed all relevant publications up to and including October 2013 were searched in the MEDLINE data base. 14 studies in which a group of patients with ADHD and a matching control group were examined via single or double pulse TMS could be included in the meta-analysis. The extracted mean values and standard deviations of 10 different TMS parameters (resting motor threshold, active motor threshold, amplitude of motor evoked potential, cortical silent period, ipsilateral silent period (duration and latency), TMS-evoked N100 (amplitude and latency), intracortical facilitation and inhibition) as well as the respective group sizes were considered. Using the meta-analysis software “RevMan”, the standardized mean difference (SMD) which corresponds to the effect size “Hedges’ g” could be calculated based on these measures. If heterogeneity was present and a sufficient number of studies available, subgroup analysis was conducted.

Results

The effect sizes for the motor thresholds, the amplitude of motor evoked potentials and the cortical silent period were found to be small (SMD<0.2) and non-significant (exception: resting motor threshold). For duration and latency of the ipsilateral silent period (iSP), statistically significant differences between the ADHD and the control group stood were obtained. iSP duration was reduced in ADHD patients with ADHD (|SMD|=1.12) whereas the iSP latency was prolonged (SMD=0.5). Regarding the TMS- evoked N100 (amplitude and latency), small to medium effect sizes could be found with the amplitude of TMS-evoked N100 amplitude at rest showing the most pronounced effect though the low number of studies does not allow firm conclusions yet. The effect for the intracortical facilitation turned out to be small to moderate (SMD<0.38) but there was no significant difference between the groups (P=0.47). Additionally, a high heterogeneity between the studies became obvious. For the intracortical inhibition, which appeared to be clearly reduced in patients with ADHD, a statistically significant difference between the groups of large effect size could be revealed. Subgroup analysis showed a larger effect size in children (SMD=0.98) whereas, for adults with ADHD, only an effect size of 0.45 could be obtained.

Conclusions

The meta-analysis demonstrates an inhibitory deficit in the motor system in ADHD. Large effect sizes for intracortical inhibition and iSP-duration indicate that these TMS parameters may be considered as neurophysiological inhibition markers for ADHD and correlates of motor hyperactivity. A reduced effect size in adults regarding intracortical inhibition seems to be associated with a decrease in motor hyperactivity in the course of ADHD. This meta-analysis provides no evidence that long-lasting methylphenidate medication induces changes in motor system excitability. For further subgroup analyses (for example on the effects of comorbid disorders or TMS stimulation parameters), a higher number of studies is required. Further studies should also address developmental effects at the intraindividual level to further enhance our understanding of ADHD.

Hintergrund und Fragestellung

Als neurophysiologische Untersuchungsmethode kann die transkranielle Magnetstimulation (TMS) zur Erforschung der Exzitabilität des motorischen Systems eingesetzt werden. Bei der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS), einer der am häufigsten diagnostizierten psychischen Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter, wurden exzitatorische und inhibitorische Prozesse im motorischen System mittels verschiedener TMS-Parameter in einigen Studien untersucht. Im Rahmen dieser Arbeit wurde eine Metaanalyse durchgeführt und somit die Ergebnisse der TMS- Studien quantitativ zusammengefasst und hinsichtlich der Pathophysiologie von ADHS interpretiert.

Methoden

Über die bibliographische Literaturdatenbank PubMed wurden in der MEDLINE- Datenbank alle relevanten Publikationen bis einschließlich Oktober 2013 recherchiert. 14 Studien, bei denen Patienten mit ADHS sowie eine Kontrollgruppe gesunder Teilnehmer/innen mittels Einzel- oder Doppelpuls-TMS untersucht wurden, konnten in die Metaanalyse mit einbezogen werden. Die extrahierten Mittelwerte und Standardabweichungen von 10 verschiedenen TMS-Parametern (motorische Ruheschwelle, aktive Reizschwelle, Amplitude der motorisch evozierten Potentiale, kortikale Silent Period, ipsilaterale Silent Period (Dauer und Latenz), TMS-evozierte N100 (Amplitude und Latenz), intrakortikale Fazilitation und Inhibition) sowie die jeweiligen Gruppengrößen wurden in die Metaanalyse Software „RevMan“ eingegeben. So konnte die standardisierte Mittelwertdifferenz, die bei RevMan der Effektstärke „Hedges‘ g“ entspricht, berechnet werden. Bei deutlicher Heterogenität und ausreichender Studienanzahl erfolgten zur weiteren Untersuchung Subgruppenanalysen.

Ergebnisse

Die Effektstärken der motorischen Schwellen, der Amplitude der motorisch evozierten Potentiale und der kortikalen Silent Period wurden als nicht relevant eingestuft (SMD<0.2). Es ergab sich bei diesen Parametern bis auf die Ruheschwelle kein Hinweis auf einen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen. Bei der ipsilateralen Silent Period (iSP) fielen statistisch signifikante Unterschiede zwischen der ADHS- und der Kontrollgruppe, sowohl bei der Dauer als auch der Latenz, auf. Die iSP-Dauer zeigte sich bei Patienten mit ADHS verkürzt (|SMD|=1.12), die iSP-Latenz verlängert (SMD=0.5). Bei der TMS-evozierten N100 konnten, sowohl für die Amplituden als auch Latenzen, geringe bis mittlere Effektstärken berechnet werden. Es ergaben sich vor allem Hinweise auf eine reduzierte TMS-evozierte N100-Amplitude in Ruhe bei Kindern mit ADHS. Bei geringer Studienanzahl sind hier jedoch weitere Untersuchungen notwendig. Die Effekte bei der intrakortikale Fazilitation fallen gering bis mäßig aus (SMD<0.38). Ein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen ergab sich nicht (P=0.47). Zusätzlich fiel eine hohe Heterogenität zwischen den Studien auf. Bei der intrakortikalen Inhibition konnten statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen aufgezeigt werden. Die intrakortikale Inhibition war bei den Patienten mit ADHS deutlich reduziert. Bei vorhandener Heterogenität erfolgten Subgruppenanalysen. So zeigte sich in der Subgruppe „Kinder“ eine große Effektstärke (SMD=0.98). Bei den Erwachsenen mit ADHS ergab sich dagegen nur eine Effektstärke von 0.45.

Schlussfolgerungen

In der durchgeführten Metaanalyse konnte bei Patienten mit ADHS ein Inhibitionsdefizit im motorischen System aufgezeigt werden. Vor allem bei der intrakortikalen Inhibition und iSP-Dauer zeigten sich hohe Effektstärken, sodass diese TMS-Parameter als neurophysiologische Inhibitionsmarker für ADHS interpretiert werden können, die im Zusammenhang mit der motorischen Hyperaktivität stehen. Geringere Effekte bezüglich der intrakortikalen Inhibition im Erwachsenenalter spiegelt die abnehmende Hyperaktivität bei Patienten mit ADHS im Entwicklungsverlauf wider. Außerdem ergab die Metaanalyse kein Hinweis darauf, dass eine länger bestehende Methylphenidat- Medikation zu Veränderungen in der Exzitabilität des motorischen Systems führen kann. Weitere Subgruppenanalysen (beispielsweise komorbide Störungen oder TMS- Stimulationsparameter betreffend) sind aufgrund der begrenzten Studienanzahl noch nicht möglich. In weiteren Studien sollten darüber hinaus auch Entwicklungsverläufe auf intraindividueller Ebene betrachtet werden, um mehr über die Grundlagen der ADHS in Erfahrung zu bringen.