Medizinische Fakultät

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  • Doctoral thesis
    Open Access
    Der Verlust von Polyzystin-1 führt zu einem cAMP-abhängigen Umschalten von Tubulogenese auf Zystenbildung
    (2024) Scholz, Julia Katharina
    Hintergrund: Die autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) ist die häufigste zu terminaler Niereninsuffizienz führende monogenetische Erkrankung und wird in einer Mehrzahl der Fälle durch eine Mutation im Polyzystin-1 kodierenden PKD1-Gen verursacht. In der Folge bilden sich multiple renale Zysten, deren kontinuierliches Wachstum durch Druck auf umliegende Nephrone zu einem Verlust der Nierenfunktion führt. Als gesichert gilt die Annahme, dass das Wachstum dieser Nierenzysten von dem second Messenger zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) abhängig ist. Die Rolle von cAMP in der Entstehung der Nierenzysten ist jedoch noch nicht geklärt. Methoden: In der vorliegenden Publikation „Loss of Polycystin-1 causes cAMP-dependent switch from tubule to cyst formation“ wurde der Einfluss von cAMP auf die Organisation von renalen Tubulusepithelzellen im Kontext einer Polyzystin-1-Defizienz untersucht. Mit Hilfe von genetischer Modifikation mittels CRISPR/Cas9 wurde ein Polyzystin-1-defizientes Tubuluszellmodell etabliert. Die Auswirkung dieses Polyzystin-1-Verlusts auf Migration und Zellpolarität wurde in vitro in 2D-Modellen analysiert. Dessen Folge auf die Morphologie und das Migrationsverhalten von Sphäroiden wurde ergänzend in einem 3D-Kollagenmodell untersucht. Zudem wurde der Einfluss von cAMP auf die Tubuli von an Embryonal-Tag 13,5 entnommenen und ex vivo kultivierten Mausembryonieren untersucht. Ergebnisse: Der Verlust von Polyzystin-1 führte zu einem signifikanten Anstieg von intrazellulärem cAMP in den untersuchten Nierentubuluszellen. Der Anstieg von cAMP beeinträchtigte dabei sowohl die Polarität, das Migrationsverhalten als auch die Morphologie der renalen Tubuluszellen in vitro. In den Mausembryonieren führte der cAMP-Anstieg zu einer gestörten Orientierung der Tubulusepithelzellen. Schlussfolgerung: Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass der Verlust von Polyzystin-1 zu einem Anstieg von cAMP in renalen Tubuluszellen führt. Die dadurch verursachten zellulären Störungen bekräftigen den vermuteten Einfluss von cAMP auf die Bildung renaler Zysten, die sich von den bisher bekannten cAMP-abhängigen Mechanismen beim Zystenwachstum deutlich unterscheiden.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Histopathologische Vergleichsanalyse der pleomorphen Adenome der Glandula parotidea und des parapharyngealen Raums
    (2024-06-10) Hornung, Benita
    Diese Studie hatte zum Ziel, das Wachstums- und Ausbreitungsverhalten von pleomorphen Adenomen in den unterschiedlichen Regionen der Glandula parotidea aufzuzeigen und daraus Erkenntnisse und Vorgehensweisen für zukünftige chirurgische Behandlungen abzuleiten. Dabei haben unsere Daten gezeigt, dass die pleomorphen Adenome des parapharyngealen Raums und die im Hauptparenchym der Parotis gelegenen, scheinbar durch ihre unterschiedliche Lage als verschiedene Phänotypen auftreten, histologisch jedoch zur selben Entität gehören. Unsere Ergebnisse könnten durch die geringere Gewebekompression und den höheren Grad an Expansionsfreiheit im parapharyngealen Raum, dem die in dieser anatomischen Region liegende Tumoren unterliegen, erklärt werden. Obwohl die chirurgische Entfernung von Läsionen in dieser Region vermutlich durch einen geringeren Abstand der Satellitentumoren zur Haupttumormasse etwas erleichtert wird, deuten unsere Daten darauf hin, dass diese Operationen nur von erfahrenen Chirurgen mit ausreichendem Kenntnisstand um das histologische Profil von pleomorphen Adenomen im parapharyngealen Raum durchgeführt werden sollten.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Untersuchung eines Zusammenhangs zwischen dem sagittalen Wirbelsäulenprofil und der obstruktiven Schlafapnoe
    (2024) Granderath, Verena, geb. Hundt
    Hintergrund und Ziele Die Ätiologie der obstruktiven Schlafapnoe (OSA) ist bis dato nur unzureichend verstanden. Zahlreiche Studien konzentrieren sich bei dem Nachweis von Ursa-chen und Folgen der OSA auf den Kopf-Hals-Bereich. Die induktive Argumenta-tionskette der Autorin dieser Arbeit sah durch eine kompensatorische Hyper-lordosierung der Halswirbelsäule bei betonter Brustwirbelkyphose eine Änderung der Zugrichtung der Muskulatur infra- sowie suprahyoidal vor. Aus dieser Hal-tungsveränderung soll eine Forward Head Posture (FHP) folgen, welche nach-weislich einen kompromittierenden Einfluss auf die oberen Atemwege hat und damit zu OSA führt. Das Ziel der hier vorliegenden Arbeit war nun die Analyse eines denkbaren Ein-flusses des sagittalen Wirbelsäulenprofils sowie der Wirbelsäulenbeweglichkeit auf den Schweregrad der OSA. Zudem wurde eine Geschlechterdifferenz aller Parameter untersucht. Methoden In dieser prospektiven Studie wurden 50 OSA-Patienten mittels standardisierter Polysomnografie (PSG) im Schlaflabor untersucht. Die Patienten wurden nach ihrem Geschlecht eingeteilt. Der Schweregrad der OSA wurde über den Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI) ermittelt. Die orthopädische Dokumentation umfasste Längen- und Umfangsmessungen von Hals, Brust, Bauch und Becken sowie Messungen von Bewegungsparametern nach der Neutral-Null-Methode der zer-vikalen und thorako-lumbalen Wirbelsäulenabschnitte. Aus den Bewegungspa-rametern wurde ein Beweglichkeitsprofil der Wirbelsäule erstellt. Weiter wurde der Body-Mass-Index (BMI) ermittelt. Die statistische Analyse potenzieller Un-terschiede erfolgte mit dem Mann-Whitney-U-Test. Eventuelle Zusammenhänge zwischen verschiedenen Parametern wurden mit der Korrelationsanalyse nach Pearson analysiert. Ergebnisse Bis auf den Halsumfang zeigten die männlichen und weiblichen Patienten keine signifikanten Unterschiede bezüglich der gemessenen anatomischen Daten. Es bestand kein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Schweregrad der OSA und dem Beweglichkeitsprofil der Wirbelsäule sowie einzelnen Parametern der Wirbelsäulenbeweglichkeit. Der Schweregrad der OSA korrelierte lediglich mit dem BMI und dem Halsumfang. Schlussfolgerung Die gewonnenen Daten legen nahe, dass das sagittale Profil der Wirbelsäule sowie die Wirbelsäulenbeweglichkeit keinen eindeutigen Einfluss auf den Schwe-regrad der OSA besitzen. In diesen Parametern bestehen keine geschlechter-spezifischen Unterschiede.   2. Abstract The pathogenesis of obstructive sleep apnea is not jet known in its details. Men suffer more often than women of the narrowing and/or obstruction of the upper airways. The author itself suggested that a hyperlordosis of the cervical spine is caused by a hyperkyphosis of the thoracal spine and changes the supra- and infrahyoidal musculature. These changes follows a Forward Head Posture, which has a negative, compromising effect on the upper airway and leads to OSA. However, the objective of this study was to analyze the sagittal profile of the col-umn in men and women and its effects on the severity of OSA. Methods A sample of 50 adults was studied by standardized overnight polysomnography. The severity of OSA was determined via the apnea-hypopnea score. The clinical orthopedic examination included measurements of length and circumference of the neck, chest, abdomen, and the pelvis. Furthermore, the mobility of the cervi-cal and the thoraco-lumbal sections of the spine column was examined by the neutral-zero-method. A so called „profile of the spinemobility“was calculated from these parameters. In addition, the BMI was determined. The statistical analysis of potential correlations or differences was determined via Mann-Whitney-U-test and Pearson-Test. Results Despite the neck circumference there are no significant differences in men and women. Furthermore, there is neither a significant correlation between the sever-ity of OSA and the single parameters nor the determined “profile of spinemobili-ty”. Only the BMI and the neck circumference showed a correlation with the se-verity of OSA. Conclusion The Data obtained demonstrate that there is no significant influence of the sagit-tal profile of the spine on the severity of the obstructive sleep apnea.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Effekte von lokal appliziertem Peptid 19-2.5 bei experimenteller Kolitis
    (2024) Knittel, Mark Alexander
    Background The polypeptide Pep 19-2.5 (Aspidasept®) has been described to act efficiently against bacteria by binding and neutralizing their most potent toxins, i.e., lipopolysaccharides (LPS) and lipoproteins/peptides (LP) thereby counteracting severe infections and inflammation. Intraluminal intestinal bacteria are considered to be involved in the pathogenesis of inflammatory bowel disease (IBD) and are required for colitis induction in animal models. However, despite this central role of gut microbiota in IBD, the effect of Pep 19-2.5 in experimental colitis has not been studied so far. Methods C57BL/6 mice were treated with once daily local applications of Pep19-2.5 or placebo (aqua dest.). Dextran sodium sulphate (DSS) colitis was induced by oral DSS administration. Body weight was evaluated daily and endoscopic disease activity was determined at the end of the experiments. Moreover, colitis severity was assessed by histological analysis and myeloperoxidase staining. Expression of inflammatory cytokines (IL-1β, IL-6, TNF-alpa) was analysed in lamina propra mononuclear cells (LPMCs) isolated from diseased colonic tissue by real time PCR. Results After oral administration of DSS, mice developed colitis which was characterised by body weight loss and colonic inflammation as determined by endoscopy, histology, myeloperoxidase staining and expression of inflammatory cytokines in LPMCs. Pep19-2.5-treated animals lost statistically significantly less body weight compared to placebo-treated animals. Furthermore, Pep19-2.5 treatment improved endoscopic disease activity scores in a statistically significant manner and histological inflammation scores were also lower. In addition, the expression of inflammatory cytokines in LPMCs was decreased in Pep19-2.5-treated animals compared to the placebo group. Conclusions Local application of Pep19-2.5 ameliorated DSS-induced colitis in mice. Local treatment with Pep19-2.5 may serve as a potential novel therapeutic option for patients with IBD, but requires further studies both in animal models of colitis and in patients with IBD.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Evaluierung der Qualität von Arztbriefen zur Berichterstattung der primären Tumortherapie bei Keimzelltumoren des Hodens im klinischen Stadium I
    (2024) Vestner Lambridi, Philipp
    Der maligne Keimzelltumor des Hodens zählt im Vergleich zu anderen Krebsformen zu den seltenen Tumorentitäten [1]. Bei Männern in der Altersgruppe zwischen 25 und 45 Jahren stellt er jedoch den häufigsten malignen Tumor dar [2]. Unterschieden wird primär zwischen dem seminomatösen und dem nicht-seminomatösen Keimzelltumor, während letzterer in weitere histopathologische Subspezifitäten unterteilt wird [3]. Es existieren drei klinische Stadien zur Klassifikation [4]. Das klinische Stadium I beschreibt einen auf den Hoden begrenzten Tumor, während bei Stadium II und III Lymphknoten- bzw. anderweitige Organmetastasen vorliegen [3]. Trotz des malignen Charakters weist der Keimzelltumor des Hodens mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 97 % eine sehr gute Prognose auf [2], weitgehend unabhängig vom klinischen Stadium, sofern Rezidive leitliniengerecht behandelt werden [4]. Die grundsätzliche Therapie bei Verdacht auf einen Keimzelltumor des Hodens besteht in der operativen Resektion des tumorbefallenen Hodens im Rahmen einer sog. inguinalen Ablatio testis [4]. Nachfolgend stehen im klinischen Stadium I drei verschiedene Therapieoptionen zur Auswahl: Surveillance, Chemotherapie oder Radiatio bzw. retroperitoneale Lymphknotendissektion (beim nicht-seminomatösen Keimzelltumor) [4]. Es haben sich sowohl für den seminomatösen als auch für den nicht-seminomatösen Keimzelltumor einige Prognosefaktoren etabliert, mithilfe derer das Rezidivrisiko genauer abgeschätzt werden kann [5]. Die Selektion des an die Operation angeschlossenen Therapieverfahrens sollte in Abwägung dieser Prognosefaktoren getroffen werden [5]. Auch wenn Chemotherapie oder Radiatio das Rezidivrisiko nachweislich senken können, bergen sie auch eine Reihe relevanter, teils lebensverkürzender Nebenwirkungen [4]. Ziel der heutigen Tumortherapie beim Keimzelltumor des Hodens ist daher, anhand von ausgewählten Prognosefaktoren das Rezidivrisiko für Patienten individuell einzuschätzen und abhängig davon die weitere Therapie zu planen [5]. Im Rahmen dieser wissenschaftlichen Arbeit wurden insgesamt 185 Patienten an der Urologischen Klinik des Universitätsklinikums Erlangen mit einem Keimzelltumor im klinischen Stadium I identifiziert. Es wurden die jeweiligen Arztbriefe hinsichtlich der Vollständigkeit der Prognosefaktoren untersucht. Diese zeigten sich insgesamt sehr heterogen, sodass zur Verbesserung der künftigen Berichterstattung eine standardisierte Arztbriefvorlage zum Keimzelltumor des Hodens erstellt wurde.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Systematisches Literaturreview über die Selenbelastung im Plasma in Europa und weltweit
    (2024) Feltes, Ruth
    i. Hintergrund und Ziele Selen ist ein essenzielles Spurenelement, welches jedoch in höheren Dosen toxisch wirkt. Selen wird auch industriell verwendet, was zu einer zusätzlichen Aufnahme führen kann. Die Selenversorgung verschiedener Bevölkerungen variiert stark, da sie unter anderem abhängig vom Selengehalt der Böden, dem Import von selenhaltigen Lebensmitteln und regionalen Ernährungsgewohnheiten ist. Das Ro-bert-Koch-Institut (RKI) gibt für die deutsche Bevölkerung einen Mittelwert von 70 μg Se/L Plasma mit einem Referenzbereich (5.-95. Perzentile) von 50-120 μg Se/L Plasma an (RKI 2006). Aufgrund der arbeitsmedizinischen Relevanz wurde außerdem ein Biologischer Arbeitsstoff-Toleranzwert (BAT-Wert), der an der diabetogenen Wirkung als kritische Toxizität abgeleitet wird, von 150 μg/L von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) festgelegt (Rettenmeier 2013). Ziel des systema-tischen Review war es, die aktuelle Selenbelastung der Normalbevölkerungen weltweit abzubilden. ii. Methoden Es wurde eine systematische Literaturrecherche in den Datenbanken „PubMed“ und „Cochrane Library“ durchgeführt, um eine aktuelle Übersicht über Biomonitoring-Werte zu erhalten. In einer Pilotphase wurden verschiedene Suchbegriffe evaluiert und anhand der Ergebnisse wurde als Suchbegriff „selenium AND human AND healthy AND (urine OR plasma OR serum)“ gewählt. Der Suchzeitraum wurde auf die Zeit ab 2007 begrenzt. Studien mit Kollektiven, die nur aus Kindern, Schwangeren, Kranken oder alten Menschen bestanden, wurden ausgeschlossen. Sofern mehrere Studien für ein Land vorlagen, wurde ein gewichtetes arithmetisches Mittel gebildet. iii. Ergebnisse und Beobachtungen Es wurden insgesamt 465 Publikationen (mit Ausschluss von Doppeltreffern 411) gefunden. Nach Sichtung der Titel, Abstracts und Volltexte wurden 152 Publikationen als geeignet eingestuft. In 139 Publikationen aus 41 Ländern wurde ein Selenmittelwert im Plasma oder Serum gemessen. 4 Publikationen aus 4 Ländern (China, Indien, Japan, Pakistan) gaben Mittelwerte über dem deutschen Biologischen Arbeitsstoff-Toleranzwert (BAT-Wert) von 150 μg Se/L Plasma an. 24 Artikel aus 8 Ländern berichteten von Mittelwerten außerhalb des deutschen Referenzbereichs des RKI (50-120 μg/L). Für 36 Länder konnte ein arithmetisches gewichtetes Mittel berechnet werden. Das höchste gewichtete Mittel wurde für Indien mit 152,05 μg/L berechnet. Der niedrigste Mittelwert wurde für Tschechien mit 63 μg/L erhoben, mit allerdings nur einer im Rahmen des Literaturreviews gefundenen Publikation. iv. Schlussfolgerungen und Diskussion Insgesamt variierten die vorgefundenen Selen-Plasmawerte der einzelnen Länder merklich. Auch innerhalb der Länder gab es Abweichungen zwischen den gegebenen Werten. Die größte Spannweite zwischen den Ergebnissen einzelner Publikationen zeigte Indien. Beim arbeits- und umweltmedizinischen Biomonitoring von Selen und seiner Beurteilung sowie bei der Evaluation von Studienergebnissen zu Selen müssen regionale Unterschiede in der Selenversorgung bedacht werden. Nur im Vergleich mit einem geeigneten Referenzkollektiv unter Beachtung der zahlreichen Einflussfaktoren lassen sich Biomonitoring-Ergebnisse für Selen korrekt einordnen. Bei der Interpretation des deutschen BAT-Wertes (Biologischer Arbeitsstoff-Toleranzwert) von 150 μg/L muss dies berücksichtigt werden, wenn sich der Arbeitsplatz nicht in Deutschland befindet.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Immunhistochemische Untersuchung von Geschlechtshormonrezeptoren in plattenepithelialen Veränderungen des Urothels
    (2024) Seitz, Julia
    1 Zusammenfassung 1.1 Hintergrund und Ziele Metaplastische Veränderungen können durch unterschiedliche Einflüsse in verschiedenen Gewebearten im Körper auftreten. So kann sich beispielsweise aus dem Urothel der Harnblase durch eine veränderte Zelldifferenzierung Plattenepithel entwickeln. Sowohl plattenepitheliale Metaplasien als auch das Plattenepithelkarzinom des Urothels haben verschiedene Ursachen und Symptome. Außerdem gibt es für diese Erkrankungen bisher nur wenige gezielte Behandlungsmöglichkeiten. Das Ziel dieser Publikationsdissertation ist es, die Expression von Sexualhormonrezeptoren in unverhornten und verhornten Plattenepithelmetaplasien (Non-Keratinized Squamous Metaplasia; NKSM, Keratinized Squamous Metaplasia; KSM), Plattenepithelkarzinomen (Squamous Cell Carcinoma; SCC) und gesundem Urothel im Hinblick auf Entstehungsursachen und mögliche therapeutische Ansätze zu vergleichen und zu analysieren. 1.2 Methoden In der Studie wurden Biopsien von 26 Patientinnen und Patienten mit NKSM, KSM und SCC des Urothels retrospektiv untersucht. Zum Vergleich wurden Biopsien von normalem Urothel von vier weiteren Patientinnen und Patienten genutzt. Zur besseren Beurteilung und einfacheren Handhabung wurden Gewebe-Mikroarrays (TMA) von in Formalin fixierten und in Paraffin eingebetteten (FFPE) Blasenbiopsien erstellt. Diese wurden für die erste Beurteilung mit Hämatoxylin und Eosin (HE) angefärbt. Außerdem wurden die Gewebeproben in immunhistochemischen Analysen mit spezifischen Antikörpern jeweils auf das Vorkommen von Östrogen-, Progesteron- und Androgenrezeptoren (ER, PR, AR) getestet. Die Ausprägung der Anreicherung wurde mithilfe des immunreaktiven Scores ausgewertet. Hierbei wurden gesundes Urothel, plattenepitheliale Metaplasie und Plattenepithelkarzinom gesondert betrachtet, um das Vorkommen der entsprechenden Antikörper in den einzelnen Gewebearten zu beurteilen und es anschließend zu vergleichen. Für die statistischen Auswertungen wurden der Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test und der Wilcoxon-Rangsummentest in Form von Permutationstests genutzt. 1.3 Ergebnisse und Beobachtungen In diese explorative Studie wurden 15 Frauen und elf Männer aufgenommen. Davon wiesen 17 Patientinnen und Patienten eine Metaplasie des Urothels auf. Insgesamt 15 Patientinnen und Patienten (neun Frauen und sechs Männer) hatten NKSM und zwei (beides Männer) KSM. Bei sechs Frauen und drei Männern konnte verhorntes SCC oder ein Urothelkarzinom mit Plattenepithel-Differenzierung nachgewiesen werden. Der Vergleich zwischen normalen Urothelzellen und metaplastischen Zellen zeigte eine signifikant stärkere Expression von ER im metaplastischen Gewebe (p=0,0374). Das Karzinom zeigte signifikant weniger PR als die extrazelluläre Matrix des gesunden Urothels (p=0,0026). Die Expression von AR war im gesunden, im metaplastischen und im neoplastischen Epithel nahezu nicht vorhanden. Die Zellen des Plattenepithelkarzinoms exprimierten kaum Sexualhormonrezeptoren. 1.4 Schlussfolgerung In der Zusammenschau aller Ergebnisse dieser explorativen Studie scheint ein Zusammenhang zwischen der Plattenepithelmetaplasie des Urothels und der Expression von Sexualhormonrezeptoren zu bestehen. Insbesondere Östrogenrezeptoren werden im Vergleich zum gesunden Urothel vermehrt in plattenepithelialer Metaplasie exprimiert. Die Möglichkeit einer lokalen Hormontherapie sollte vor allem bei Frauen mit Symptomen und wiederkehrenden Harnwegsinfektionen erwogen und in weiteren experimentellen und klinischen Studien untersucht werden.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Resistance to antibacterial therapy in pediatric febrile urinary tract infections – a single center analysis
    (2024) Simmerl, Thomas
    BACKGROUND Febrile urinary tract infections (UTIs) are common serious bacterial infections in childhood and require early diagnosis and antibacterial therapy. However, considerable uncertainty exists regarding the optimal antibacterial agent for primary treatment of pediatric UTIs. Additionally, patterns of susceptibility and resistance change over time and microbiological in-vitro-resistance is not necessarily associated with treatment failure. Here, we analyzed uropathogens, their resistance patterns, and response to antibacterial treatment in children with acute pyelonephritis. METHODS We used billing codes (international classification of diseases, ICD) to identify all inpatients 0-18 years with febrile UTIs in a German university tertiary care center from 2009 until 2018. Microbial results were retrieved from the laboratory information system for all children, treatment regimen and treatment response were analyzed in a subgroup of children. RESULTS We identified 907 children with acute pyelonephritis, in 590 cases (65 %) a uropathogen was detected. Escherichia coli (60.6 %), Enterococcus faecalis (13.3 %), and Klebsiella pneumoniae (7.0 %) were the most common pathogens. 353 of 436 Escherichia coli isolates (81.0 %) were susceptible or intermediate to aminopenicillin/ß-lactamase- inhibitor (BLI) combinations. We examined 52 cases where Escherichia coli was resistant to initial therapy with aminopenicillin/BLI combinations: Therapy was changed in 35 cases and left unchanged in 17 cases, and we found no significant differences in C- reactive protein and leucocyte count in blood and urine between both groups after 3 days. CONCLUSIONS We present the spectrum of uropathogens and susceptibility test results in pediatric UTIs in a tertiary care center. Our findings suggest a satisfactory response to first-line therapy with aminopenicillin/BLI combinations.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Analyse und Spezifizierung der Anforderungen einer auf cBioPortal basierenden Plattform fuer Molekulare Tumorboards
    (2024) Büchner, Philipp
    Hintergrund und Ziele: Durch die zunehmende Verfügbarkeit neuer und günstigerer molekularbiologischer Analysen von Bioproben nimmt die personalisierte Medizin in der Behandlung von Krebserkrankungen einen immer größer werdenden Stellenwert ein. Die derzeit letzte Instanz zur Entwicklung eines individuellen Therapiekonzepts nach Ausschöpfung der leitliniengerechten Therapien stellt ein sogenanntes Molekulares Tumorboard (MTB) dar. Dieses aus verschiedenen Fachgebieten zusammengesetzte Expertengremium kann eine möglicherweise noch nicht in Betracht gezogene -- da nicht in aktuellen Leitlinien vorgesehene -- Therapieempfehlung aussprechen. Hier werden neben dem klinischen Zustand vor allem auch die Ergebnisse o. g. diagnostischer molekularbiologischer Methoden berücksichtigt. In Deutschland wird die Analyse der -- je nach Krebserkrankung zahlreichen -- molekularbiologischen Veränderungen in der neoplastischen Probe an den Universitätsklinika oftmals noch manuell in handelsüblichen Tabellenkalkulationsprogrammen durchgeführt. Ziel dieser Dissertation war es, einen Anforderungskatalog an eine Plattform zur Visualisierung der gewonnenen Daten und zur Unterstützung bei der Auswertung dieser zu erstellen. Als Grundlage für diese Software wurde im Vorfeld aufgrund ausführlicher Betrachtungen der wissenschaftlich und kommerziell verfügbaren Werkzeuge das „cBio cancer genomics portal (cBioPortal)“ ausgewählt, da dieses als schon in der Forschung etabliertes Projekt zahlreiche nützliche Funktionen vorweisen kann und die grundsätzliche Erweiterbarkeit des unter freier Lizenz veröffentlichten Quellcodes in früheren Arbeiten bereits nachgewiesen wurde. Methoden: Die Erhebung der Anforderungen wurde mithilfe eines zweistufigen Interviewverfahrens durchgeführt. Hieran teilgenommen haben Experten mehrerer Universitätsklinika, die an den dortigen MTBs mitwirken. In einer ersten Runde mit ein bis maximal drei Teilnehmern pro Interview wurden zunächst alle Anforderungen den wesentlichen Grundzügen nach gesammelt. Zur Vorbereitung auf diese wurde ein Scoping-Review zur Suche nach Literatur über Entscheidungsunterstützung in MTBs durchgeführt und daraus ein allgemeiner Leitfaden für die einzelnen Gespräche entwickelt. Die Ergebnisse jeder Diskussion wurden im Anschluss aufbereitet und flossen in die nachfolgenden Interviews jeweils mit ein. Die Teilnehmer später geführter Interviews hatten somit bereits die geäußerten Anforderungen der zuvor Befragten zur Verfügung. Für eine Konsolidierung und Detailbesprechung aller geäußerten Anforderungen wurde eine zweite Interviewrunde durchgeführt. Hierfür wurden im Vorhinein alle bisher gesammelten Aspekte stichpunktartig niedergeschrieben und eine umfangreiche Sammlung an -- die Anforderungen illustrierende -- Bildschirmfotomontagen (Mockups) erstellt. Schließlich wurden nach beiden Runden die Ergebnisse und entsprechenden Kommentare der Teilnehmer konsolidiert. Im Rahmen der zweiten Runde wurde außerdem versucht, die Anforderungen hinsichtlich der Priorität ihrer Implementierung anhand einer numerischen Skala zu klassifizieren. Ergebnisse und Beobachtungen: Es wurden 24 Anforderungen mit teilweise mehreren möglichen Ausprägungen identifiziert. Hierunter zählen beispielsweise umfangreiche Möglichkeiten zur Dokumentation der Therapieempfehlung und dem Erfolg bzw. Misserfolg der Behandlung. Weiterhin wurde Unterstützung bei der Suche nach zum Patientenfall passenden klinischen Studien gefordert. Auch die Anzeige erweiterter klinischer Daten des Patienten sowie Metadaten zur entnommenen Bioprobe gehören zu den erhobenen Anforderungen. Die Integration weiterer, die Datenanalyse unterstützende, Datenbanken und Bewertungssysteme sowie Visualisierungen der in den Krebszellen veränderten Signalwege und Prozesse zeigten sich ebenfalls als angefragte Erweiterungen. Zu den Anforderungen wurden insgesamt 54 detaillierte Screenshot-Mockups erstellt. Die versuchte Klassifizierung der Anforderungen stellte sich als nicht realistisch dar, da die Teilnehmer nahezu allen Punkten die höchstmögliche Priorität zuwiesen. Schlussfolgerungen und Diskussion: Zum Zeitpunkt der Publikation der Ergebnisse gab es nach damaligem Kenntnisstand keine vergleichbare Arbeit. Einige der identifizierten Anforderungen wurden bereits während oder kurz nach Beendigung der Interviews durch die Entwickler-Gemeinde des cBioPortals implementiert oder hierfür vorgeschlagen. Ein Beispiel dafür ist die implementierte Anforderung zur Darstellung von Häufigkeiten einer Mutation in unterschiedlichen Populationen. Hierzu bedienten sich die Hauptentwickler von cBioPortal einer der durch die vorliegende Arbeit gewonnenen Screenshot-Mockups als Blaupause. Weiterhin legten die Screenshot-Mockups zusammen mit den niedergeschriebenen Anforderungen den Grundstein für die darauf folgende, vierjährige Weiterentwicklung des cBioPortals im Anwendungsfall 3 des deutschlandweiten MIRACUM-Konsortiums während der ersten Förderphase der Medizininformatik-Initiative (MI-I) von 2018 bis 2022. In diesem Kontext konnten bereits zahlreiche Funktionen implementiert werden. Zu nennen sind hierzu unter anderem die Dokumentation der Therapieempfehlung und dem Therapieerfolg, eine Studiensuche, die Anzeige von aktuellen Zulassungsdaten und entsprechenden Beschränkungen verschiedener Medikamente sowie Mechanismen zur sicheren Authentifizierung der Benutzer.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Assessment des Gangs älterer, selbstständig lebender Menschen
    (2024) Krumpoch, Sebastian
    Hintergrund und Ziele: Mobilität, definiert als das Vermögen sich unabhängig in der Umwelt zu bewegen, ist essentieller Bestandteil gesunden, erfolgreichen Alterns. Mobilitätseinschränkungen werden mit vielfältigen, negativen Folgeerscheinungen in Verbindung gebracht und sollten frühzeitig detektiert werden. Gehen stellt einen sensitiven Biomarker des allgemeinen Gesundheitszustands im Alter dar und Assessments des Gangs sind ein probates Mittel, um zwischen physiologischen und pathologischen Gangveränderungen zu differenzieren. Der technologische Fortschritt bringt die Entwicklung diverser, moderner Ganganalysesysteme und gleichzeitig eine große Variabilität der Messmethoden mit sich. Messinstrumente müssen psychometrische Voraussetzungen (z.B. Objektivität, Validität, Reliabilität) erfüllen, um aussage-kräftige Ergebnisinterpretationen zu gewährleisten. Standardisierung der Testprotokolle kann die Messobjektivität und Reliabilität von Gehtests optimieren. Dafür sollten relevante Einflussfaktoren identifiziert und analysiert werden. Ein Schwerpunkt des vorliegenden Forschungsvorhabens war, die Auswirkung verschiedener Start- und Endprotokolle auf Messungen der Ganggeschwindigkeit von Kurzstrecken-Gehtests zu untersuchen. Im klinischen Umfeld wird vermehrt Augenmerk auf Nebengütekriterien, wie Durchführbarkeit und wissenschaftliche Ökonomie (d.h. Praktikabilität), gelegt. Im Umgang mit einer älteren und/oder gebrechlichen Population sollten Assessments des Gangs möglichst minimal belastend und effizient gestaltet sein. Zu diesem Zweck wurde im Kontext des zweiten Forschungsschwerpunkts der 400-Meter-Gehtest auf die potenzielle Integration von Kurzstrecken-Gehtest-Messungen analysiert. Methoden: Im Rahmen der „Mobilität und Gang“-Studie (MOGA) wurden N= 150 selbständig lebende Personen (Alter ≥70 Jahre) im Großraum Nürnberg eingeschlossen. Sie absolvierten u.a. ein Assessment des Gangs, bestehend aus einer Ganganalyse und einem 400-Meter-Gehtest. Ergebnisse und Beobachtungen: Mit Blick auf den ersten Forschungsschwerpunkt wurde ein signifikanter Effekt des Ein- oder Ausschlusses von Beschleunigungs- und Abbremsphasen auf Gang-geschwindigkeitsmessungen beobachtet. Die Ergebnisse zum zweiten Forschungsschwerpunkt konnten den Nachweis erbringen, dass die Ganggeschwindigkeit während eines 400-Meter-Gehtests nach einem allgemeinen Muster verläuft, welches prinzipiell die Integration von Kurzstrecken-Gehtest-Messungen ermöglicht. Schlussfolgerungen: Die präsentierten Studienergebnisse deuten an, dass standardisierte Messmethoden und Testprozeduren die Objektivität sowie Reliabilität der Assessments des Gangs von älteren Personen erhöhen könnten. Des Weiteren könnten Assessments des Gangs, durch die Kombination mehrerer Gehtests, ökonomischer gestaltet werden. Schließlich sollte in medizinischer Forschung und Praxis verstärkt Augenmerk auf das potenzielle Verzerrungspotenzial psychologischer und umweltbedingter Einflussfaktoren gelegt werden.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Prognostische Aussagekraft der Surrogatparameter S100B im Serum und Liquor sowie zweier Computertomographie-Klassifikationen nach Schädelhirnverletzung
    (2024) Tajdini, Bahman
    Prognostische Aussagekraft der CT Klassifikationen "Marshall" und "Rotterdam" sowie das "S100B-Protein" bei Schädelhirnverletzung
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Anreizsysteme in Netzwerken medizinischer Leistungserbringer: Machbarkeitsanalyse zu Einsatzmöglichkeiten von Risikoscores und Entwicklung eines Rahmenkonzeptes für die Ausgestaltung von Anreizsystemen
    (2024) Heider, Ann-Kathrin
    Hintergrund und Ziele Digitalisierung und Netzwerkbildung sind zwei von zahlreichen Entwicklungen und Trends, die sich auch auf das Gesundheitswesen bzw. die Versorgungslandschaft auswirken. Digitalisierung betrifft nahezu jeden Lebensbereich und so werden auch Patientendaten zunehmend elektronisch verfügbar. Neben dem reinen Daten- und Informationsaustausch zwischen Leistungserbringern erschließen sich damit neue Auswertungsmöglichkeiten – retrospektiv wie prospektiv. Unter Predictive Analytics subsummierten Datenanalysemethoden, die Aussagen über zukünftige Ereignisse ermöglichen sollen, kommt zunehmend Aufmerksamkeit zu. Ein im Gesundheitswesen verbreitetes Beispiel stellen Risikoscores dar, anhand derer das Risiko für das zukünftige Auftreten bestimmter Krankheiten oder Ereignisse beurteilt werden soll. Daneben führen veränderte politische, gesellschaftliche und ressourcentechnische Rahmenbedingungen dazu, dass sich Leistungserbringer im Gesundheitswesen verstärkt in Netzwerken organisieren. Das Netzwerk als Organisationsform stellt dabei eigene Anforderungen an die innerbetriebliche Personal- und Kulturpolitik, die in Zeiten, in denen Mitarbeitergewinnung und -bindung von essenzieller Bedeutung sind, besonders gefordert sind. Der Einsatz von Anreizsystemen als Teil der Personal- und Kulturpolitik innerhalb von Unternehmen ist weit verbreitet und Gegenstand zahlreicher theoretischer Abhandlungen und empirischer Untersuchungen. Das Netzwerk-Setting hingegen ist innerhalb der Forschung bislang unterrepräsentiert. Im Gesundheitswesen kommt dem Verständnis von Wirkmechanismen von Anreizsystemen auf allen Ebenen hohe Relevanz zu: Auf politischer Ebene benötigen Entscheidungsträger, die unter anderem Einfluss auf die Vergütungsmechanismen innerhalb des Gesundheitswesens nehmen, ebenso ein fundiertes Verständnis der Anreizmechanismen, wie Akteure auf Netzwerkebene, die innernetzwerkliche Gestaltungsmöglichkeiten optimal nutzen möchten. Die vorliegende Arbeit adressiert den bisher nicht ausreichend gedeckten Bedarf, indem sie: - die Evidenz zur Wirkung monetärer und nicht-monetärer Anreize, letzteres mit Fokus auf Risikoscore-nahe Werkzeuge, in Netzwerken im Gesundheitswesen ermittelt - die Umsetzung eines nicht-monetären Anreizes anhand des Beispiels von Risikoscores auf Machbarkeit hin untersucht - ein Rahmenkonzept für die Ausgestaltung von Anreizsystemen in Netzwerken medizinischer Leistungserbringer entwickelt Methoden Die Evidenz zur Wirkung monetärer und nicht-monetärer Anreize in Netzwerken im Gesundheitswesen wurde mittels systematischer Literaturrecherche ermittelt. Aufgrund der Studienlage wurde für monetäre Anreize ein systematischer Review von Reviews durchgeführt. Für nicht-monetäre Anreize erfolgte die Analyse auf Studienebene. Die Machbarkeitsanalyse zum Einsatz von Risikoscores als nicht-monetäre Anreize folgt einem mehrstufigen Vorgehen: Zunächst wurde für zwei volkswirtschaftlich und gesellschaftlich bedeutsame Krankheitsbilder – kardiovaskuläre Erkrankungen und Diabetes Mellitus Typ 2 – der Status Quo erhoben, indem die gängigen Praxissoftwaresysteme auf Risikoscore-Integration hin untersucht wurden. Anschließend wurde ein mehrdimensionales Rahmenkonzept entwickelt, anhand dessen schließlich die potenzielle Integrierbarkeit von automatisierter Risikoscore-Berechnung gemessen werden konnte. Für die Entwicklung des Rahmenkonzeptes dienten die in der Literatur verbreiteten Gestaltungsdimensionen von Anreizsystemen als Grundlage. Ergebnisse und Beobachtungen Die Ergebnisse der beiden systematischen Reviews weisen darauf hin, dass sich nicht-monetäre Anreize in Netzwerken medizinischer Leistungserbringer mit höherer Wahrscheinlichkeit positiv auf die Versorgungsqualität auswirken als monetäre Anreize. Die Heterogenität der Studienlage zu monetären Anreizen verdeutlicht, dass trotz der Vielzahl an durchgeführten Studien, weiterhin Forschungsbedarf in diesem Bereich besteht. Anhand des systematischen Reviews zu nicht-monetären Anreizen konnten neben der Darstellung der Evidenzlage Faktoren gewonnen werden, die für eine erfolgreiche Ausgestaltung und Implementierung von nicht-monetären Anreizsystemen notwendig sind. Aus der Analyse von Integration und Integrierbarkeit von Risikoscores in den gängigen Praxissoftwaresystemen geht hervor, dass aktuell noch keine flächendeckende Einbindung automatischer Risikoscore-Berechnung erfolgt. Herausforderungen für die Integrierbarkeit liegen besonders im Bereich der Standardisierung, die zumindest bis zu einem gewissen Grad für eine automatisierte Auswertung gegeben sein muss, und der Verfügbarkeit der zur Risikoscore-Berechnung benötigten Daten.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Immunmonitoring während Transarterieller Chemoembolisation beim hepatozellulären Karzinom und Korrelation mit dem klinischen Therapieerfolg
    (2024) Schmid, Jonas
    Objectives Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common carcinomas worldwide and one of the leading causes of cancer death. Overall, despite new therapeutic options, there is still a poor prognosis with a wide individual variation in response to different forms of therapy. Causes of the varying response to therapy in individual patients remain unclear. Immunological changes that are influenced by therapy and are conducive to successful treatment could be contributing factors. Interventional therapies should be emphasized in this context, as they induce rapid tumor cell death, which leads to a strong acute phase reaction with associated release of inflammatory mediators. These can trigger further immunological processes that presumably stimulate or even initiate tumor-specific defense mechanisms. For this reason, we performed immune monitoring periinterventionally to transarterial chemoembolization (TACE). The aim of this study was to analyze different immune parameters in relation to the response to therapy and to draw conclusions about the importance of individual cell groups and the associated signaling pathways in regard to the tumor-specific immune response. Furthermore, new prognostic markers should be identified. Design and Methods Twenty-one HCC-patients treated with TACE at University Hospital Erlangen were included. Plasma, serum and peripheral blood mononuclear cells (PBMC) were obtained immediately before TACE and on the two subsequent days. Clinical data were collected pseudonymized from the electronic medical record. This included parameters such as etiology, tumor diameter, tumor focus number and clinical scores. In addition relevant laboratory values such as transaminases, cholestasis levels and alpha-1-fetoprotein (AFP) were collected. The obtained patient samples were analyzed by flow cytometry and enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). The percentage of different lymphocyte subpopulations with their activation and proliferation levels and corresponding cytokines were determined. For evaluation, patients were divided into two groups according to progression-free survival (PFS). We looked for relevant correlations among the recorded and determined parameters with each other and with progression-free survival by using Mann-Whitney U test, Wilcoxon signed-rank test and Kaplan-Meier estimator. Observations and Results The 21 included subjects were on average 74.1 (±10.0) years old, 15 (71.4%) were male. Liver cirrhosis was present in a majority (17 subjects, 81.0%), of which the Child-Pugh score was A in 12 patients (66.7%), B in 5 (27.8%) and C in one (5.6%). The Model for End-Stage Liver Disease (MELD)-score averaged 11.7 (±4.8). The etiology of liver cirrhosis was ethyltoxic in 7 patients (33.3%), hepatitis C in 3 (14.3%), ethyltoxic in combination with hepatitis C and ethyltoxic in combination with nonalcoholic steatohepatitis (NASH) one each (4.8%) and primary biliary cholangitis (PBC) in 2 (9.5%). In seven subjects (33.3%) etiology was unclear. Six subjects had Barcelona Clinic Liver Cancer Staging System (BCLC) A (28,6%), 14 had BCLC B (66,7%) and one had BCLC D (4,8%). The median tumor diameter was 42.3 mm (±17.6 mm) and the median AFP level was 421.7 ng/ml (±657.1 ng/ml). Median PFS amounted 83 days and median overall survival was 207 days. A good response to therapy was considered a progression-free survival of more than 180 days, which was present in 16 subjects (76.2%). Significant changes at day one and two after TACE compared to baseline levels were seen in several parameters. There was a significant decrease in total lymphocyte count (baseline: 51.57 ±13.95%, day 2: 37.11 ±15.47%, z = 3.148, p = 0.002), CD4+ T-cells (baseline: 58.76 ±18.14%, day 2: 55.17 ±18.75%, z = 2.107, p = 0.035), Ki67+ CD8+ T-cells (baseline: 2.80 ±1.94%, day 2: 2.25 ±1.83%, z = 2.675, p = 0.008) and AFP (baseline: 421.71 ±657.12 ng/mL, day 2: 413.76 ±644.51 ng/mL, z = 2.417, p = 0.016). A significant increase was observed in total leukocyte count (baseline: 4.92 ±1.80 thousand/µL, day 1: 6.43 ±2.48 thousand/µL, z = -2.556, p = 0.011; day 2:7.74 ±3.74 thousand/µL, z = -2.589, p = 0.001), glutamate oxaloacetate transaminase (GOT) (baseline: 63.19 ±29.00 U/L, day 1: 154.95 ±134.47 U/L, z = -3.659, p < 0.001; day 2: 357.90 ±413.64 U/L, z = -3.464, p = 0.001), glutamate pyruvate transaminase (GPT) (baseline: 40.38 ±23.34 U/L, day 1: 67.15 ±48.55 U/L, z = -3.698, p < 0.001; day 2: 142.25 ±155.36 U/L, z = -3.517, p < 0.001), interleukin (IL)-6 (baseline: 8.60 ±11.48 pg/mL, day 1: 26.96 ±26.18 pg/mL, z = -3.678, p < 0.001; day 2: 151.29 ±186.08 pg/mL, z = -3.516, p < 0.001), C-reactive protein (CRP) (baseline: 12.97 ±21.08 mg/L, day 2: 42.81 ±49.79 mg/L, z = -2.192, p = 0.028) and CD8+ terminal differentiated T effector memory cell (Temra) (baseline:47.77 ±22.70%, day 2: 51.01 ±24.16%, z = -2.059, p = 0.040) were observed. However, the extent of change did not correlate with treatment response. There were no significant changes at day 1 or 2 after TACE compared with baseline levels in IL-1β, IL-8, IL-17A, transforming growth factor β 1 (TGF-β1), lactate dehydrogenase (LDH), gamma-glutamyl transferase (γ-GT), alkaline phosphatase (AP), T- cells, HLA-DR+ T-cells, Ki67+ T-cells, CD4+ T-cells, HLA-DR+ CD4+ T-cells, Ki67+ CD4+ T-cells, CD4+ central memory T cell (Tcm), CD4+ effector memory T-cell (Tem), CD4+ Temra, CD4+ naive T-cell (Tnaive), CD8+ T-cells, HLA-DR+ CD8+ T-cells, CD8+ Tcm, CD8+ Tem, CD8+ Tnaive, B-cells, Ki67+ B-cells, natural killer cells (NK-cells), Ki67+ NK-cells, regulatory T-cells (Treg) and Ki67+ Treg. Significantly longer PFS was correlated with lower baseline levels of TGF-β1 (PFS >180 days: 2023.08 ±1173.88 pg/mL, PFS ≤180 days: 5030.15 ±2458.92 pg/mL, logrank p = 0.019) and higher levels of HLA-DR+ CD8+ T-cells (PFS >180 days: 3.83 ±2.51%, PFS ≤180 days: 3.25 ±1.86%, logrank p = 0.027) and CD8+ Temra (PFS >180 days: 49.68 ±19.25%, PFS ≤180 days: 47.18 ±24.23%, logrank p = 0.031). A lower baseline level of TGF-β1 (PFS >180 days: 2023.08 ±1173.88 pg/mL, PFS ≤180 days: 5030.15 ±2458.92 pg/mL, p = 0.023) and a higher number of Ki67+ NK-cells (PFS >180 days: 9.12 ±4.77%, PFS ≤180 days: 5.40 ±2.36%, p = 0.048) correlated with a better treatment response. Baseline levels of the following parameters did not correlate with PFS: IL-1β, IL-6, IL-8, IL-17A, albumin, creatinine, bilirubin, INR, AFP, LDH, GOT, GPT, γ-GT, AP, leukocytes, CRP, MELD, lymphocytes, T-cells, HLA-DR+ T-cells, Ki67+ T-cells, CD4+ T-cells, HLA-DR+ CD4+ T-cells, Ki67+ CD4+ T-cells, CD4+ Tcm, CD4+ Tem, CD4+ Temra, CD4+ Tnaive, CD8+ T-cells, Ki67+ CD8+ T-cells, HLA-DR+ CD8+ T-cells, CD8+ Tcm, CD8+ Tem, CD8+ Tnaive, CD8+ Temra, B cells, Ki67+ B-cells, NK-cells, Ki67+ NK-cells, Treg and Ki67+ Treg. In addition, significantly higher baseline TGF-β1 levels existed in less favorable grading (G1: 3561.41 ±1920.77 pg/mL, G2/G3: 6243.24 ±1333.18 pg/mL, p = 0.050), more advanced BCLC-score (BCLC A: 2761.91 ±1409.21 pg/mL, BCLC B/C/D 5143.09 ±2631.47 pg/mL, p = 0.040) and incomplete devascularization (complete: 3170.62 ±1989.05 pg/mL, incomplete: 5966.44 ±2385.08 pg/mL, p = 0.011). There was no significant correlation of baseline TGF-β1 levels with the other clinical classifications Child-Pugh, etiology, tumor size, and MELD. Furthermore, no correlation of the baseline level of the other determined parameters with these clinical parameters was observed. Conclusions An important previously identified mechanism for inadequate treatment response in HCC is depletion of CD8+ T-cells, decreased NK-cell function and increased activity of Treg. In this study, the correlation of an increased baseline level before TACE of HLA-DR+ CD8+ T-cells and of Ki67+ NK-cells with a longer PFS confirmed this finding. TGF-β1 is thought to play a key role in the development of immune cell exhaustion and activation of Treg. The higher baseline level of TGF-β1 correlating with shorter PFS, less favorable grading, advanced BCLC score and incomplete devascularization confirmed this assumption. These observations could be used in clinical practice as easily available prognostic markers or as target for immunomodulatory therapy.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Untersuchung der Stabilität der Endonuklease Autotaxin in humanen Blutproben zur Vermeidung prä-analytischer und analytischer Fehlerquellen
    (2024-04-23) Wolff, Freya
    Hintergrund und Ziele: Autotaxin (ATX) ist ein Enzym, welches Zellmigration, Inflammation und Bildung neuer Blutgefäße reguliert. Es katalysiert mit seiner Lysophospholipase D Aktivität die Umwandlung von Lysophosphatidylcholin (LPC) zu Lysophosphatidsäure (LPA). LPA ist ein potenter Me-diator, der über mindestens sechs spezifische G-Protein-gekoppelte-LPA-Rezeptoren (LPAR1-6) wirkt. Da Expression und Aktivität von ATX mit zahlreichen Erkrankungen in Zusammen-hang steht, prädestiniert ATX sich sowohl als therapeutisches Ziel als auch als potenziellen diagnostischen Biomarker. Ein valider Nachweis und stabile Aktivität ex vivo sind von beson-derem Interesse. In dieser Arbeit wurden die optimalen Bedingungen für die Gewinnung und Lagerung menschlicher Blutproben für einen zuverlässigen ATX-Nachweis untersucht und die Auswirkungen präanalytischer und analytischer Techniken ermittelt. Methoden: Gesunden Frauen und Männern (n = 5-20) wurde Blut mittels verschiedener Blutabnahmesys-teme zur Gewinnung von Serum, EDTA-, Heparin- und Citrat-Plasma entnommen. Die Pro-ben wurden unterschiedlichen Lagerungsbedingungen ausgesetzt, wobei die Temperaturen von 37 °C bis -80 °C und die Lagerungsdauer von einem Tag bis zu sechs Monaten reichte. Mittels Antigen-ELISA wurde die ATX-Konzentration und mittels Enzym-gekoppelten Akti-vitäts-Assay die ATX-Aktivität in allen Proben quantifiziert. Darüber hinaus wurde der Ein-fluss der Zugabe eines Protease- und/oder Phosphatase-Inhibitors, der Zeitpunkt der Abtren-nung des Überstands von den Zellen und der Einfluss verschiedener Konzentrationen zwei-wertiger Kationen wie Ca2+, Ni2+, Co2+, Zn2+, Mn2+ und Cu2+, die den EDTA-Plasmaproben zugesetzt wurden, untersucht. Einflüsse auf die Struktur, Faltung und Bindungsstellen von ATX wurden mittels Zirculardichroismus-Spektroskopie (CD-Spektroskopie) bei humanem rekombinantem ATX (rATX) aus HEK293-Zellen analysiert. Beobachtungen und Ergebnisse: Während die Konzentration von ATX in Serum und EDTA-Plasma vergleichbar war und bei allen Temperaturen über 180 Tage kaum abnahm, erwies sich die ATX-Aktivität im EDTA-Plasma geringer als im Serum und nahm über die Zeit stark ab. Im Gegensatz dazu blieb die ATX-Aktivität in Heparinsulfat- und Citrat-Plasma stabil. Der Zeitpunkt der Abtrennung des Überstands von zellulären Bestandteilen und die Zugabe von Phosphatase- und Proteinase-Inhibitoren hatten keinen Einfluss auf die Aktivität in EDTA-Plasma. Allerdings stellte die Zugabe von 10 mM Ni2+, Mn2+, Mg2+, Zn2+, Co2+ oder 100 mM Ca2+ die Aktivität im EDTA-Plasma wieder her. Ähnliche Ergebnisse konnten mit rATX erzielt werden. Nach wiederholten Auftau-Einfrier-Zyklen scheint rATX allerdings instabiler als ATX in Blutproben zu sein. Nach Zugabe von EDTA zu rATX konnte in vorläufigen CD-Spektroskopie-Experimenten keine wesentliche Änderung der Konformation festgestellt werden. Schlussfolgerungen: Die ATX-Proteinkonzentration kann verlässlich in Serum oder verschiedenen Plasmaderiva-ten, unabhängig von Temperatur oder Lagerungsbedingung, gemessen werden. Daher ist ATX ein zuverlässiger Parameter für den täglichen Gebrauch als diagnostischer Marker im mensch-lichen Blut für verschiedene Erkrankungen. Die Messung der ATX-Enzymaktivität im Serum ist wegen des Aktivitätsverlustes in EDTA-Plasma vorzuziehen. Das Binden divalenter Katio-nen durch EDTA kann vermutlich die sekundäre Struktur von ATX verändern und so einen Aktivitätsverlust herbeiführen, welcher jedoch nicht in gefrorenem Plasma stattfindet. Alter-nativ kann die Aktivität zuverlässig in Heparin oder Citrat-Plasma gemessen werden. Weitere Studien sind erforderlich, um mögliche Konformationsänderungen durch EDTA zu bestäti-gen.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Kompartimentbasierte intratumorale Verteilung und prognostische Bedeutung therapeutisch angreifbarer Biomarker beim Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle in der Ära der zielgerichteten Krebstherapie
    (2024) Erber, Ramona
    Hintergrund und Ziele Bösartige Tumore der Mundhöhle verhalten sich oft aggressiv und bergen ein hohes Risiko für Lokalrezidive und Metastasen. Für die Behandlung des oralen Plattenepithelkarzinoms (OSCC), des häufigsten histologischen Subtyps, gelten derzeit operative Entfernung, Strahlentherapie, Chemotherapie und Immuntherapie als Therapiestandard. Mit steigender Entwicklung von auf die Tumorbiologie maßgeschneiderten zielgerichteten Therapeutika, wie beispielsweise Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADC) oder Immuncheckpoint-Inhibitoren, ist zunehmend die Erforschung entsprechender Zielantigene in diversen Tumorarten wie im OSCC geboten. 2020 wurde in den Vereinigten Staaten von Amerika ein ADC gegen Trop-2, einen tumorassoziierten Kalziumsignalüberträger, für die Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs zugelassen. Dieses ADC wurde in klinischen Studien auch bei anderen soliden Tumoren, einschließlich Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich (HNSCC), getestet. Die prognostische Bedeutung der Trop-2-Expression wurde bereits vereinzelt im OSCC untersucht, allerdings mit kleineren Fallzahlen und meist ohne Beachtung der intratumoralen Heterogenität. Ein weiterer potentieller therapeutischer Ansatzpunkt ist A20, ein Inhibitor der NF-κB-Signalübertragung. A20 wurde zwar in (prä-)klinischen Studien zu rheumatologischen und hämatologischen Erkrankungen untersucht und zuletzt wurde auch bei bösartigem Leberund Brustkrebs dessen prognostische und therapeutische Bedeutung charakterisiert. Für das OSCC fehlten bislang jedoch suffiziente wissenschaftliche Daten. Insbesondere aufgrund der Expression auf T-Zellen und der damit einhergehenden Rolle von A20 in der Antitumor- Immunantwort ist es ein interessanter Biomarker im Kontext der Immuntherapie. Ferner werden Biomarker oftmals lokalisationsübergreifend für Plattenepithelkarzinome aus dem gesamten Kopf-Hals-Bereich analysiert. Unsere Kohorte fokussiert sich dagegen ausschließlich auf die der Mundhöhle, sodass wir in unseren Biomarkerstudien gezielte Aussagen über die Prognose von OSCC-Patient*innen treffen können. Methoden Wir untersuchten Häufigkeit und räumliche Verteilung der Expression der beiden therapeutisch potentiell relevanten Biomarkern Trop-2 und A20 im OSCC und ihren prognostischen Einfluss auf das Überleben von OSCC-Patient*innen. Die Studienkohorte umfasste n = 229 OSCCPatient* innen mit umfassendem, hochwertigem Datensatz mit diversen klinischen und pathologischen Variablen inklusive der Überlebensdaten sowie verfügbarem archiviertem Gewebe des Tumors und der benachbarten nichttumorösen Mundschleimhaut. Für die immunhistochemischen Expressionsuntersuchungen (IHC) für Trop-2, A20 und CD3-positiver T-Zellen wurden Tissue Microarrays (TMAs) verwendet, die von jedem OSCC-Fall Gewebe aus dem Tumorzentrum und der Tumorperipherie, d.h. der Invasionsfront des Karzinoms, und angrenzender nichttumoröser Mundschleimhaut beinhalteten, um intratumorale Expressionsunterschiede untersuchen zu können. Nach Reevaluation der Tumormorphologie und des Tumormikromilieus anhand von mitgeführten Hämatoxylin-Eosin-Schnitten (HEs) wurden die IHC-Expressionen entweder konventionell mittels Lichtmikroskop oder nach Digitalisierung am Monitor ausgewertet. Getrennt für die unterschiedlichen Gewebekompartimente wurde die Trop-2-Expression anhand der Färbeintensität und Prozentzahl angefärbter Zellen gemäß der in einer klinischen Zulassungsstudie eines Trop-2- ADCs bei Brustkrebs verwendeten Scoring-Methode (H-Score) semiquantitativ bestimmt. Die A20-Expression wurde sowohl in Tumorzellen als auch in CD3-positiven tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs) und der angrenzenden Mundschleimhaut analysiert. Die Expressionslevel wurden jeweils mit der Gesamtüberlebensrate (OS) und der rezidivfreien Überlebensrate (RFS) mittels uni- und multivariabler Cox-Regression korreliert. Ergebnisse und Beobachtungen Bei OSCC-Patient*innen mit hoher zentraler und niedriger peripherer Trop-2-Expression im Tumor lag die Fünfjahres-OS bei 41,2 %. Im Vergleich waren 55,6 % der OSCC-Patient*innen, die eine niedrigere zentrale und/oder höhere periphere Trop-2-Expression im Tumor aufwiesen, nach fünf Jahren noch am Leben (p = 0,075). In der multivariaten Cox-Regression zeigte sich das Expressionsmuster einer hohen zentralen und niedrigeren peripheren Trop-2- Expression im Tumor jeweils unter Berücksichtigung von Kovariablen signifikant mit einer schlechteren OS (Hazard Ratio (HR) = 1,802, 95%-CI: 1,134-2,864; p = 0,013) und RFS (HR = 1,633, 95%-CI: 1,042-2,560; p = 0,033) korreliert. Die A20-Expression war bei CD3-positiven TILs im Vergleich zu den Mukosa-infiltrierenden Lymphozyten (MILs) deutlich verringert. In den Kaplan-Meier-Analysen korrelierte eine höhere A20-Expression in den CD3-positiven TILs mit einer besseren OS (p = 0,017) und RFS (p = 0,020). In der multivariablen Überlebensanalyse korrelierte die A20-Überexpression mit einer verbesserten OS (HR: 0,582; 95% CI 0,388-0,873, p = 0,009) und RFS (HR 0,605; 95% CI 0,411-0,889, p = 0,011). Schlussfolgerungen und Diskussion Wir zeigten die intratumorale Expressionsverteilung und prognostische Wertigkeit von zwei im OSCC bislang kaum erforschten Biomarkern, die zukünftig als potentielle Zielstrukturen für eine maßgeschneiderte (Immun-)Krebstherapie bei OSCC-Patient*innen dienen können. Entsprechende gegen Trop-2 bzw. A20 gerichtete Therapieren sollten in klinischen Studien untersucht werden. Die pathophysiologische Bedeutung der peripher herunterregulierten Trop-2-Expression muss weiter analysiert werden, um die zugrundeliegenden Mechanismen und Auswirkungen auf den Tumorprogress verstehen zu können. Aufgrund der erhöhten A20- Expression in TILs ist eine weitere Erforschung dieses Biomarkers indiziert, da sich dadurch neue immuntherapeutische Möglichkeiten für Patient*innen mit OSCC ergeben könnten.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Interdisziplinäre Behandlung der Malignen Thoraxwandtumoren
    (2024) Khamitov, Koblandy
    Hintergrund Die Resektion bösartiger Thoraxwandtumoren (TWTs) stellt für den Thorax- und plastisch-rekonstruktiven Chirurgen eine große Herausforderung dar. Ziel dieser Studie war es, die perioperativen Ergebnisse und das Gesamtüberleben (GÜ) nach Resektionen von primären und sekundären TWT zu untersuchen. Materialien und Methoden Alle Patienten in der Zeitspanne von 2000 bis 2019, die aufgrund TWTs chirurgisch behandelt wurden, wurden retrospektiv analysiert. Ergebnisse Untersucht wurden 42 Patienten (25 männlich, Medianalter 60 J), die in kurativer (N=37, 88.1%) oder palliativer (N=5, 11.9%) Absicht behandelt wurden. 33 (78%) TWTs waren sekundären Ursprungs. Die Thoraxwandrekonstruktion war in 40 (95%) Fällen notwendig. Bei 13 (31%) Patienten traten postoperative Komplikationen auf. 1 (2,3 %) Patient verstarb perioperativ. Die 5-Jahres-Überlebensrate (5JÜR) betrug 51.9%. Bei Patienten mit primären TWTs war die 5JÜR mit 87,5% höher als die der Patienten mit sekundären TWTs, welche 42,6% betrug. Schlussfolgerung Bei gut ausgewählten Patienten ist die interdisziplinäre chirurgische Behandlung der primären und sekundären TWT sinnvoll und mit guten postoperativen Ergebnissen assoziiert. Bei sekundären TWTs kann die Resektion auch in palliativer Absicht durchgeführt werden.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Vergleich der digitalen, visuellen und elektrischen Farbbestimmung
    (2024) Troll, Florian
    Zusammenfassung Hintergrund und Ziele Die ästhetischen Anforderungen der Patienten im Hinblick auf dentale Restaurationen sind enorm gewachsen. Eine exakte Wiedergabe der Zahnfarbe erhöht die Qualität einer Restauration wesentlich und ermöglicht ein natürliches Erscheinungsbild. Aus Sicht der Patienten ist die Farbbestimmung neben Form und Position ein weiterer wichtiger Aspekt in der zahnärztlichen Behandlung, um ein natürliches Ergebnis zu erzielen und die Zufriedenheit der Patienten mit einem neuen passenden Zahnersatz zu erreichen. Neben der visuellen und elektrischen Möglichkeit der Farbbestimmung mittels Spektralphotometer oder dem Kolorimeter wird auch die digitale Farbbestimmung anhand unterschiedlicher Intraoralscanner ermöglicht. Hierbei soll eine präzise und objektive Farbbestimmung das subjektive Empfinden des menschlichen Auges ersetzen. In der aktuellen Literatur wird der Farbbestimmung durch Intraoralscanner eine klinische Akzeptanz zugeschrieben. Vor allem der digitale Workflow in Verbindung mit der Herstellung von Zahnersatz über Dentalfräsmaschinen kann hierbei noch mehr vereinfacht werden. Wird die Zahnfarbe in Zukunft digital übertragen, kann solch eine Maschine den farblich passenden Rohling selbst auswählen und direkt mit der Arbeit beginnen. Außerdem ist es möglich, zeiteffizienter zu arbeiten, weil der Schritt der Farbnahme vollständig entfällt. Das Ziel dieser Arbeit war es, einen Vergleich der visuellen Farbbestimmung mit der Farbtafel VITA Easyshade, der elektrischen Farbbestimmung durch das Spektrophotometer VITA Easyshade 5.0 und der digitalen Farbbestimmung durch vier Intraoralscanner (Cerec Omnicam, Primescan, Trios 3 und Trios 4) durchzuführen. Sämtliche Methoden wurden dabei vergleichend evaluiert, wodurch schlussendlich geprüft wurde, ob die digitale Farbnahme mittels Intraoralscanner eine verlässliche Möglichkeit zur Farbbestimmung darstellt und so in der zahnärztlichen Praxis etabliert werden kann. Material und Methoden An einem vollbezahnten und parodontalgesunden Probandenkollektiv von 31 Personen erfolgten visuelle sowie elektrische/digitale Bestimmungen der Zahnfarbe. Diese wurden jeweils an den Vestibulärflächen der Zähne 11, 13 und 16 durchgeführt. Durch eine Drittelung der Zähne und die Durchführung der Messung im mittleren Drittel wurde der Einfluss der Gingiva im zervikalen Drittel sowie der Einfluss der Transparenz im inzisalen Drittel vermieden. Die Messungen erfolgten in einem Zeitfenster zwischen 10 und 13 Uhr, um gleiche Lichtverhältnisse zu schaffen. Zusätzlich wurden immer die gleichen Behandlungseinheiten beim Ablauf der Farbnahme verwendet, um eine identische Umgebung zu gewährleisten. Die visuelle Farbbestimmung erfolgte durch einen Zahnarzt, einen Zahntechniker und den Probanden selbst. Mit dieser zusätzlichen Unterteilung sollte geprüft werden, ob die berufliche Erfahrung Einfluss auf die visuelle Farbbestimmung nimmt. Digital wurde dagegen mittels der jeweiligen Farbsoftware der Intraoralscanner Trios 3 und 4 sowie Primescan und Cerec Omnicam gemessen. Auch hierbei wurde sich bewusst für das aktuelle und das Vorgängermodell entschieden, um zu testen, ob der technische Entwicklungsstand der Scanner eine Rolle spielt. Vor jeder Messung wurden die Geräte kalibriert, um sicherzustellen, dass alle IOS korrekt arbeiten. Weiterhin erfolgte die elektrische Farbnahme durch das Spektrophotometer VITA Easyshade 5.0. Jede technisch unterstützte Methode wurde dreimal durchgeführt, um die Reproduzierbarkeit zu untersuchen. Die Statistik wurde mittels der Software R (Version 3.6.1, R Core Team, Universität Auckland, Neuseeland) ausgewertet. Der Vergleich der einzelnen Farbmessmethoden wurde über die relativen Häufigkeiten und durch den Stuart-Maxwell-Test unter Anwendung der Benjamini-Hochberg-Korrektur für multiples Testen statistisch evaluiert. Die Reproduzierbarkeit der Farbmessgeräte wurde anhand von Fleiss´ Kappa überprüft. Werte von p < 0,05 wurden als statistisch signifikant festgelegt. Ergebnisse Die Ergebnisse verdeutlichen, dass die visuelle, die digitale und die elektrische Farbbestimmung signifikante Unterschiede in der Farbnahme zeigen. Zur besseren statistischen Darstellbarkeit wurde ein mathematischer Vergleich aller ermittelten Werte der zu evaluierenden Farbmessmethoden angestellt. Hiervon wich der Zahntechniker mit ungefähr einem Viertel an nicht übereinstimmenden Messungen am wenigsten von einer „Mehrheitsentscheidung“ ab. Ähnlich dazu verhielt sich Trios 3. Etwas größere Diskrepanzen ergaben sich bei Trios 4 und den Probanden. Eine signifikante Abweichung in der Farbbestimmung bei etwa der Hälfte aller durchgeführten Messungen wurden durch die Cerec Omnicam, Primescan, VITA Easyshade 5.0 und dem Zahnarzt erzielt. Die Reproduzierbarkeit der Messungen der elektrischen Farbbestimmung war nicht identisch zur digitalen Messmethode. Hierbei zeigte Vita Easyshade 5.0 mit einem Fleiss´ Kappa von 0,717 die beste Übereinstimmung in allen drei Messungen. Etwas schwächer in ihrer Reproduzierbarkeit lagen die beiden Modelle Trios 3 (Fleiss´ Kappa 0,604) und Trios 4 (Fleiss´ Kappa 0,630). Die am geringsten übereinstimmenden Ergebnisse lieferten dagegen Cerec Omnicam (Fleiss´ Kappa 0,474) und Primescan (Fleiss´ Kappa 0,464). Schlussfolgerung Die Ergebnisse in der vorliegenden Arbeit zeigen, dass die Verwendung digitaler Zahn-farbbestimmungsgeräte für die Farbnahme im Praxisalltag kritisch beurteilt werden muss. Einerseits kann der digitale Workflow beschleunigt und somit der Prozess der Farbbestimmung deutlich verkürzt werden, andererseits sind die digitalen Technologien auch von einer Vielzahl systembedingter Faktoren abhängig, welche die Zuverlässigkeit in der Auswahl einer richtigen Zahnfarbe nicht sicher gewährleisten. Aus diesem Grund bleibt die visuelle Farbbestimmung für einen Abgleich unverzichtbar und sollte zum derzeitigen Zeitpunkt immer den Abschluss einer qualitativ hochwertigen Farbnahme bilden.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Myokarditis und Sport – Untersuchung der Zusammenhänge anhand einer prospektiven klinischen Studie
    (2024) Wolf, Jonas Valentin
    Objectives: Myocarditis, defined as an inflammatory and necrotizing, non-ischaemic disease of the cardiac musculature, is considered as one of the most common causes of sudden cardiac death. Elite athletes seem to have an increased risk for (viral) infection and subsequent myocarditis due to increased exposure to pathogens or impaired immune systems. On the other hand, long periods of sedentary behaviour or sports restrictions after myocarditis may lead to a negative impact on cardiovascular health in later life. The European Society of Cardiology (ESC) provides recommendations regarding the return to sports after myocarditis, which we wanted to evaluate prospectively for their safety, feasibility, and outcome. Thereby, the influence of physical activity on the progression of myocarditis should be investigated in particular. Design and Methods: Every myocarditis patient with the capability to perform Cardio-Pulmonary Exercise Testing (CPET) who received treatment in our department was included in the study. Diagnostic criteria involved elevated cardiac biomarkers or an abnormal electrocardiogram (ST-elevation or T-wave inversion). Depending on the clinical severity of the disease, all received further examinations according to the ESC guidelines. These included transthoracic echocardiography (TTE) and cardiac magnetic resonance imaging (cMRI), as well as CPET at least once immediately prior to resumption of exercise. Observations and Results: 14 patients (twelve males and two females, average age of 15,6 years) with diagnosed myocarditis participated. None of the patients had a relapse of myocarditis or suffered fatal complications. Prior to the diagnosis, five patients (36%) participated in competitive sports on a regular basis. There was no difference in the clinical outcome between the competitive sports cohort and their sedentary counterparts. During the course of disease, the investigated parameters (Electrocardiogram, TTE, cMRI, CPET) of all patients had shown improvement at large. Proceeding physical activity during an ongoing symptomatic infection at the onset of myocarditis was associated with worse initial clinical findings (significantly more late gadolinium enhancement and impaired wall movement at initial cMRI, significantly higher NT-pro BNP and VE/VCO2 at initial CPET). However, the latter did not implicate a worse clinical outcome. Conclusions: In this study, the clinical implementation of the ESC recommendations regarding the return to sports after myocarditis was shown to be safe and without complications. At the end of the observation period, the overall cardiopulmonary fitness seemed not to be impaired through the imposed sports restrictions. The cohort showed consistent resumption of their habitual sporting activities one year after the onset of the myocarditis. An active lifestyle as well as competitive sports could not be identified as negative prognostic factors. Proceeding physical activity during an ongoing symptomatic infection at the onset of myocarditis seemed to impair the initial clinical stadium of the disease. Therefore, physical activity should not be performed during symptomatic (respiratory) infections in the presence of generalized symptoms (fever, fatigue) or symptoms below the upper respiratory tract or with elevated inflammation parameters. Physical activity can be resumed safely two to three days after the disappearing of the latter symptoms.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Vergleich einer kombinierten ventro-dorsalen mit einer dorsalen Instrumentierung von Skoliosen: Klinisches und radiologisches Outcome
    (2024-05-12) Maurer, Michael
    Hintergrund und Ziele Bei der Skoliose handelt es sich um eine komplexe dreidimensionale Wirbelsäulendeformität unterschiedlichster Genese und Ausprägung. Unbehandelt kann diese Erkrankung zu weitreichenden Beschwerden wie Einschränkungen der Beweglichkeit oder kardiopulmonalen Funktion führen. Schwere Skoliosen benötigen meist einen operativen Behandlungsansatz. Ziel dieser Arbeit war der Vergleich einer kombiniert ventro-dorsal mit einer rein dorsalen Instrumentierung hinsichtlich der klinischen sowie radiographischen Ergebnisse bei jugendlichen und erwachsenen Patienten. Methoden Es wurden retrospektiv Daten aus dem Krankenhausinformationssystem erhoben (z. B. Alter, Geschlecht, Körpergewicht und -größe, prä- und postoperative Schmerzen, allgemeines Wohlbefinden, Dauer des Krankenhausaufenthalts, Revisionsoperationen) und prä- sowie postoperative Röntgenbilder hinsichtlich der erzielten Korrekturen (z. B. Cobb-Winkel, frontale Balance, Thorax Kyphosewinkel und Lenden Lordosewinkel) vermessen. Ergebnisse Zwischen 2008 und 2015 wurden in der Orthopädischen Klinik in Markgröningen 1486 Patienten mit einer operationsbedürftigen Skoliose operativ behandelt. Davon konnten 134 Patienten (26,1% männlich) in die Studie eingeschlossen werden. 72 Patienten wurden zweizeitig von ventro-dorsal stabilisiert (Gruppe A) und 62 rein von dorsal (Gruppe B). 61 Patienten wiesen eine degenerative Skoliose auf (Gruppe A: n=29, 40,3%; Gruppe B: n=32, 51,6%), 26 Patienten eine idiopathische (Gruppe A: n=11, 15,3%; Gruppe B: n=16, 25,8%), 5 Patienten eine traumaassoziierte (Gruppe A: n=2, 2,7%; Gruppe B: n=3, 4,8%) und 6 Patienten (Gruppe A: n=1, 1,4%; Gruppe B: n=5, 8,1%) eine neuromyopathische Ursache. In 35 Fällen (Gruppe A: n=29, 40,3%; Gruppe B: n=6, 9,7%) konnte keine Ursache identifiziert werden. Die Lokalisation der Hauptkrümmung befindet sich in 18 Fällen (Gruppe A: 5 Fälle (6,9%) und Gruppe B 13 Fällen (21,0%)) thorakal, in 41 Fällen (A: 29 Fälle (40,3%), B: 12 Fälle (19,4%)) thorakolumbal und in 75 Fällen (A: 38 Fälle (52,8%), B: 36 Fälle (58,1%)) lumbal. Präoperativ geben 61,1% Patienten der Gruppe A und 51,6% Patienten der Gruppe B neurologische Beschwerden an. Der stationäre Aufenthalt war in der Gruppe A (24,7 Tage) signifikant (p < 0.001) länger als in der Gruppe B (16,9 Tage). Beide Operationsverfahren konnte eine signifikante (p < 0.001) Schmerzreduktion in Ruhe als auch unter Belastung erreicht. Beide Operationsverfahren erreichten bezogen auf den Ausgangswert eine signifikante Verbesserung des Skoliosewinkels, insgesamt konnte mit der ventro-dorsalen Stabilisierung eine signifikant größere Korrektur der Hauptkrümmung erreicht werden (Gruppe A 32,1° vs. Gruppe B 20.2°; p < 0.001). Die frontale Balance wurde in keiner Gruppe signifikant verbessert. Durch das ventro-dorsale Vorgehen konnte eine Erhöhung des postoperativen Kyphosewinkels (präop: 26,4° auf postop: 29,0°, p < 0.05) erreicht werden, während das rein dorsale Vorgehen zu einer Reduktion (präop: 25,4° auf postop: 22,2°, p=0,088) führte. Die Körpergrößenzunahme war mit 3,5 cm ± 2,0 in beiden Gruppen gleich (p=0.938). Postoperativ wurden durch beide Verfahren eine vergleichbare Komplikationsrate (Gruppe A: 19,4% vs. Gruppe B 19,3%) berichtet, wobei neurologische Beeinträchtigungen (Gruppe A: 7,5% vs Gruppe B 8,3%), sowie das Implantatversagen (Gruppe A: 4,5% vs Gruppe B 5,5%) zu den häufigsten Komplikationen zählten. Schlussfolgerungen Beide Operationsverfahren führen zu einer signifikanten Korrektur des Skoliosewinkels, während nur kombiniert ventro-dorsale Vorgehen den Kyphosewinkel verbessert. Trotz des höheren Blutverlustes und der längeren Krankenhausaufenthaltsdauer kann mit dem kombinierten Vorgehen eine signifikante Verbesserung der subjektiven Schmerzsituation und Zufriedenheit bei akzeptablem Operationsrisiko erzielt werden.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    RETROSPEKTIVER VERGLEICH DER TRANSKORTIKALEN UND TRANSCALLOSALEN OPERATIONSTECHNIK ZUR ENTFERNUNG VON VENTRIKEL-NAHEN HIRNTUMOREN
    (2024) Alsharif, Mustafa Mohamed Ahmed
    Background and Objectives: Brain tumors in the ventricular system are rare lesions whose surgical removal is very challenging due to their localization in the depth of the brain and their adjacency to eloquent brain areas. Over the decades, different surgical techniques have been developed with advantages and disadvantages depending on tumor location, planning, and execution. To date, few studies have compared the two most commonly used surgical access routes in terms of peri- and postoperative complications and quality of life. Therefore, the aim of this study is to assess long-term results of the transcortical compared with the transcallosal surgical technique for microsurgical resection of tumors in the ventricular system. Hereby, tumor control, safety of surgical procedures, and effects on neurological functions and quality of life of patients will be analyzed.