Medizinische Fakultät

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  • Doctoral thesis
    Open Access
    Die HIF-abhängige Regulation von Histon-Lysin-Demethylasen in der Niere
    (2024) Schönau, Carlotta E.; Schödel, Johannes
    Mammalian cells are extremely sensitive to changes in oxygen levels. The adaption to hypoxic conditions is mediated by hypoxia inducible factors (HIF). HIF are transcription factors which induce gene expression affecting i.e. angiogenesis, erythropoiesis, cell metabolism and proliferation. In addition to these direct effects HIF are known to induce the expression of genes encoding for epigenetic modifiers i.e. some Jumonji C histone lysine demethylases (JmjC KDMs), which enzymatically modify chromatin. KDM4B is a member of this family of enzymes. KDM4B activity induces, among others, genes such as LOX (lysyl oxidase), LOXL2 (lysyl oxidase-like 2), PDGFß (platelet-derived growth factor β) and SMAD3 (mothers against decapentaplegic homolog 3) which are known to play a role in fibrotic pathways. HIF are also involved in fibrotic processes i.e. in acute kidney injury (AKI) related renal fibrosis. However, their exact role in the development of renal fibrosis remains unclear. This work aims to analyse the HIF dependent regulation of several JmjC KDMs in the kidney, focusing on the role of KDM4B in the regulation of profibrotic genes. To address this, KDM expression levels were detected in primary human renal cells and murine tissues in which HIF was pharmacological stabilized. Small interfering ribonucleic acid (siRNA) mediated knock down experiments were used to analyse the KDM4B dependent regulation of profibrotic genes in the kidney. I detected HIF dependent regulation of several KDMs in renal cells and in kidney tissue. KDM4B knock down in renal cells resulted in a decrease of gene expression of some profibrotic genes. These results show that JmjC KDMs may play a role in the renal adaption to hypoxia mediated by the HIF signalling pathway. A KDM4B dependent regulation of profibrotic genes in the kidney seems plausible indicating an interplay between HIF and KDM4B.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Langzeitergebnisse der adjuvanten HDR-Brachytherapie (4x3Gy) mit chirurgischer Exzision und plastischer Rekonstruktion in der Behandlung therapieresistenter Keloide
    (2024) Huber, Isabelle; Strnad, Vratislav
    Keloide sind gutartige Hauttumore, die mit Juckreiz und brennenden Schmerzen einhergehen und erhebliche ästhetische, physikalische und soziale Beeinträchtigungen mit sich bringen. Dadurch haben sie deutliche Auswirkung auf die Lebensqualität der betroffenen Patienten. Therapieoptionen sind durch ihre teils gravierenden Nebenwirkungen limitiert und oft ist ein unzufriedenes Ergebnis zu beobachten, das mit einer hohen Therapieresistenz und hohen Rezidivraten einhergeht. Die Keloidexzision mit adjuvanter HDR- Brachytherapie zeigt bei therapieresistenten, rezidivierenden Keloiden derzeit die besten Ergebnisse. In dieser monozentrisch klinisch retrospektiven Studie wurden 10 Patienten und insgesamt 12 therapieresistente Keloide 18 Monate bis 12 Jahre nach Keloidexzision und adjuvanter brachytherapeutischen Behandlung (4x3 =12 Gy) zur Nachuntersuchung in das Universitätsklinikum Erlangen einbestellt. Mit Hilfe standardisierter Fragebogen und standardisierter Fotoaufnahmen wurde das Langzeitergebnis der Therapie hinsichtlich Rezidivraten, Nebenwirkungen, Komplikationen und Zufrie- denheit von allen Patienten und 10 unabhängigen Ärzten beurteilt. Zudem wurden die Patienten hinsichtlich der Verbesserung der Lebensqualität durch die Therapie befragt. Alle Patienten litten unter therapieresistenten Keloiden, die jahrelang mit mindestens 2 verschiedenen Therapieoptionen ohne Erfolg behandelt wurden. Unter kombinierter Keloidexzision mit HDR- Brachytherapie zeigte sich bei niedrigen Rezidivraten von 16% eine deutliche Reduktion von Schmerz und Juckreiz in 87,5-88% der Fälle, sowie ein zufriedenstellendes subjektives Ergebnis („sehr zufrieden“ , „eher zufrieden“) bei 70% der Patienten und 73% der Ärzte. Betroffe- ne Patienten profitierten besonders von einer deutlichen Symptomreduktion und Rezidivfreiheit. Ästhetische Verbesserungen korrelierten hingegen nicht mit der Verbesserung der Lebensqualität. Insgesamt gaben 60% der Patienten an durch den Eingriff eine Verbesserung der Lebensqualität zu empfinden. Beste Ergebnisse erzielten Patienten, welche im weiteren Verlauf bei Reaktivität des Narbengewebes eine rechtzeitige adjuvante Kryotherapie und TAC- Injektionen initiierten (60%). Langzeitkontrollen in den ersten 12-24 Monaten mit eventueller erneuter Therapieeinleitung nach individuellem Schema erwiesen sich besonders wichtig in der Rezidivprophylaxe. Während 50% der Patienten in der Vortherapie mit Kryotherapie und TAC- Injektionen starke Nebenwirkungen wie Ulzerationen, Schmerzen, Blasenbildung und lokale Entzündungsreaktionen mit Pusentleerung erlitten, fielen die Nebenwirkungen der HDR- Brachytherapie mit Hypopigmentierungen als häufigste Nebenwirkung (n=6), Hyperpigmentierungen (n=2), Hypotrophien (n=3), Hypertrophien (n=1) und Teleangiektasien (n=3) eher mild aus. Zu Wundheilungsstörungen im Sinne einer Ulzeration und Hämatombildung mit Nekrosebildung kam es bei 2 Patienten. Eine maligne Entartung als Langzeitnebenwirkung der Strahlentherapie wurde bei keinem Patienten beobachtet. Um eine Diskrepanz zwischen medizinischer Sicht und Patientenerwartung zu ver- hindern ist vor Beginn der Therapie das Therapieziel genau zu definieren und der Patient ausführlich aufzuklären. Da ein Keloidrezidiv von Ärzten oft fälschlicher- weise als Hypertrophie gedeutet wurde, sind Fortbildungen über die Eigenschaften und die Therapie der Keloiderkrankung auch bei geschultem Personal besonders wichtig. Eine Kombinationstherapie aus der chirurgischen Keloidexzision mit plastischer Rekonstruktion und adjuvanter HDR-Brachytherapie mit postinterventioneller Kryo- und Glukokortikoidtherapie bei Reaktivierung des Narbengewebes hat sich als besonders effizient in der Behandlung therpieresistenter Keloide erwiesen. Um die Ergebnisse unserer Studie zukünftig zu festigen sind weitere Studien mit größeren Patientenkollektiven nötig. Wir freuen uns über weitere Erkenntnisse über die Behandlungsstrategien in der Therapie der Keloide, die niedrige Rezidivraten, hohe Compliance und ein kosmetisch zufriedenstellendes Ergebnis erzielen.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Erhebung der Lebensqualität im Rahmen der L.I.S.A.- Studie im Themengebiet Physiotherapie (L.I.S.A.= Lebensqualitätsdiagnostik bei Kindern und Familien mit angeborenen Herzfehlern – Interventionsmöglichkeiten und Einfluss einer Vernetzung von Stationären und Ambulanten Sektoren)
    (2024) Eisenmann, Nora; Dittrich, Sven
    Zusammenfassung 1.1 Hintergrund und Ziele Im Rahmen der L.I.S.A.- Studie (= Lebensqualitätsdiagnostik bei Kindern und Familien mit angeborenem Herzfehlern- Interventionsmöglichkeiten und Einfluss einer Vernetzung von Stationären und Ambulanten Sektoren) wurde die Lebensqualität von Kindern im Alter von 3- 18 Jahren mit angeborenem Herzfehler und ihren Eltern erhoben, sowie der Einfluss von Physiotherapie nach durchgeführter OP oder Intervention im Herzkatheterlabor auf den Genesungsprozess der Kinder und die Lebensqualität der betroffenen Familien ermittelt. 1.2 Methoden Im Zeitraum von 02/2016 bis 08/2018 wurde prospektiv bei 103 Patienten zu definierten Zeitpunkten (T1= Tag der Herzkatheteruntersuchung, alternativ bei Patienten mit Operation am Tag der Verlegung von Intensivstation auf Normalstation, T2= nach 3 Monaten, T3= nach 6 Monaten) die Lebensqualität im Themengebiet Physiotherapie bestimmt. Hierfür wurde anhand des bereits existierenden PCQLI (= Pediatric Cardiac Quality of Life Inventory)- Fragebogens zwei neue Skalen entwickelt und validiert, welche das Themengebiet Physiotherapie in der Lebensqualität widerspiegeln (Benennung: Skala 1 und Skala 2). 1.3 Ergebnisse und Beobachtungen Die Patientenzahl teilte sich bei der Berechnung der Ergebnisse in 3 Altersgruppen auf (P- PCQLI- Fragebogen: 3- 7 LJ, C- PCQLI- Fragebogen: 8- 12 LJ, A- PCQLI- Fragebogen: 13- 18 LJ). Von den zum Zeitpunkt T1 rekrutierten Patienten beantworteten lediglich 44 den Fragebogen zum Zeitpunkt T3 (P- PCQLI: 19 Patienten, C- PCQLI: 6 Patienten, A- PCQLI: 19 Patienten). Von den 44 Patienten erhielten 22 eine physiotherapeutische Intervention (P- PCQLI: 9 Patienten, C- PCQLI: 2 Patienten, A- PCQLI: 11 Patienten). Zur Berechnung der Ergebnisse wurde zwischen der Interventionsgruppe und der Nicht-Interventionsgruppe unterschieden. Aufgrund der geringen Fallzahl der einzelnen Untergruppen sind die Ergebnisse zunächst nur auf diese Studie bezogen zu sehen. Skala 2 betreffend wurden Ergebnisse in allen 3 Altersgruppen erhoben. Nach Darstellung der Differenz und der relativen Differenz konnte eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität durch die Interventionen im Vergleich nicht nachgewiesen werden, gemessen mit Skala 2 (Differenz p= 0,446; relative Differenz p= 0,311). Skala 1 wurde nur in der Altersgruppe Adolescent und Child erhoben (genauere Erläuterungen siehe Kapitel 5.7.1). Nach Darstellung der Differenz und der relativen Differenz konnte keine signifikante Verbesserung der Lebensqualität durch die Interventionen im Vergleich nachgewiesen werden, gemessen mit Skala 1 (Differenz p= 0,821; relative Differenz p= 0,949). Um Einflüsse und Auswirkungen verschiedener Variablen (Art des Herzfehlers, Operationsschwierigkeit, Schwere der Herzkatheteruntersuchung, vorherige Herzoperationen oder Herzkatheteruntersuchungen und Intensivkomplikationen) auf die Lebensqualität in Zusammenhang mit einer Intervention zu eruieren, wurden Wechselwirkungen berechnet. Zunächst wurde nicht zwischen verschiedenen Interventionen differenziert. Die Patienten der Interventionsgruppe konnten in diesem Fall also entweder eine familienorientierte Rehabilitation oder eine physiotherapeutische Intervention durchlaufen haben. Zusammenfassend kann diesbezüglich festgestellt werden, dass eine Intervention in verschiedenen Konstellationen zu einer von uns erwarteten signifikanten Verbesserung der Lebensqualität führt: • Mehr als 2 vorherige Herzoperationen (p= 0,031) • Mehr als 2 vorherige Herzkatheteruntersuchungen (p= 0,026) Tendenz zur signifikanten Verbesserung bei: • Biventrikuläre Herzerkrankung (=HD) (p= 0,055) Differenziert man die Interventionsart und betrachtet als Intervention lediglich Physiotherapie, so ergeben sich andere Resultate. Bezüglich möglicher Wechselwirkungen stellte sich heraus, dass im Bereich der Herzfehlerart, bei „repaired biventricular heart disease“ Physiotherapie einen positiven, jedoch nicht signifikanten Effekt auf die Lebensqualität in diesem Bereich hat. In Bezug auf die Operationsschwierigkeit kann bei geringer Operationsschwierigkeit STAT 1 Bezug nehmend auf die Ergebnisse eine physiotherapeutische Intervention keine Verbesserung der Lebensqualität erzielen. Bei einer mittleren Operationsschwierigkeit STAT 2 und 3 hingegen kann eine physiotherapeutische Behandlung eine Verbesserung bewirken. Jedoch konnte auch bei diesen Berechnungen keine Signifikanz für die Ergebnisse nachgewiesen werden. Bezüglich Voroperationen zeigte sich, dass Kinder, welche bereits 1-2 Herzoperationen hatten, eine signifikant geringere Verbesserung der Lebensqualität im Verlauf im Bereich Physiotherapie erzielten, als Patienten ohne Voroperationen (p= 0,028). 1.4 Schlussfolgerungen und Diskussion Im Rahmen der L.I.S.A.- Studie konnte beobachtet werden, dass eine Intervention ohne Differenzierung der Art, in bestimmten Konstellationen zu einer signifikanten Verbesserung der Lebensqualität führte. Dies impliziert jedoch die Unabhängigkeit der Interventionsart, sowie das Messen der Lebensqualität mit dem bereits existierenden PCQLI- Fragebogen. Des Weiteren wurden aus dem bereits existierenden PCQLI- Fragebogen erfolgreich zwei neue Skalen zum Themengebiet Physiotherapie entwickelt und validiert. Die damit gemessenen Ergebnisse spiegelten jedoch nicht die von uns erwarteten Veränderungen der Lebensqualität bei durchgeführter physiotherapeutischer Intervention wider. Mehrere Optionen können eine Erklärung für diese Entwicklung aufzeigen. Die naheliegendste Frage ist, ob diese 2 neuen Skalen tatsächlich das messen, was sie messen sollen. Diese Ursache kann jedoch aufgrund der erfolgreichen Validierung ausgeschlossen werden. Eine andere Erklärung für die nicht stattgefundene Verbesserung der Lebensqualität durch eine physiotherapeutische Intervention, könnte zum einen in der Behandlung selber liegen. So kann nicht nachgeprüft werden welche spezifische Behandlung durchgeführt wurde, wie die Compliance der Eltern und Kinder zu Hause war und wie oft eine Behandlung stattfand. Zum anderen kann die geringe Fallzahl der Studie die Erklärung liefern. Diesbezüglich wäre im weiteren Verlauf eine erneute Studie mit optimierten Bedingungen wünschenswert, wie z. B. eine multizentrische Durchführung der Studie, eine größere Patientenfallzahl, Säuglinge ebenfalls zu integrieren oder eine Randomisierung. Zur Eruierung der geringen Fallzahl wurde zudem eine Befragung der Mitglieder des Kompetenznetzwerks angeborener Herzfehler Nordbayerns durchgeführt.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    APSified OCT-angiography analysis: macula vessel density in healthy eyes during office hours
    (2024) Müller, Meike; Mardin, Christian; Hohberger, Bettina
    Hintergrund und Ziele Die optische Kohärenztomographie-Angiographie (OCT-A) als bildgebendes Verfahren stellt eine nicht-invasive Methode zur quantitativen Bestimmung der retinochoroidalen Durchblutung dar. Sie erlaubt es, in vivo Aufnahmen der Gefäßdichte der Makula sowie der peripapillären Region zu generieren. Für eine korrekte Auswertung und Interpretation der so gewonnenen OCT-A-Daten ist es notwendig, mögliche Einflussfaktoren, wie beispielsweise tageszeitliche Schwankungen, zu kennen. Ziel der vorliegenden Studie war es deshalb, zirkadiane Änderungen der Makula Gefäßdichte (VD) gesunder Erwachsener während zuvor festgelegter Bürozeiten von 9 bis 21 Uhr zu bestimmen. Zusätzlich wurden Änderungen der Achsenlänge (AL) und der subfoveolarer Aderhautdicke (CT) untersucht. Methoden In der prospektiven Studie wurden 30 Augen von 30 gesunden Erwachsenen (Durchschnittsalter 28,7 ± 11,8 Jahre, Altersspanne 19-60 Jahre) untersucht. Bei jedem Probanden wurden innerhalb eines Tages an drei zuvor festgelegten Zeitpunkten um 9 Uhr, 15 Uhr und 21 Uhr die AL, die subfoveale CT sowie die dreischichtige Makula VD (oberflächlicher Gefäßplexus (SVP), intermediärer Kapillarplexus (ICP) und tiefer Kapillarplexus (DCP)) bestimmt. Die VD wurde anschließend für jede der drei Schichten jeweils gesamt sowie nach Aufteilung in 12 Sektoren auch einzeln ausgewertet. Zur besseren intra- und interindividuellen Vergleichbarkeit der Scans wurde für die quantitative OCT-A-Analyse das neue „Anatomical Positioning System“ (APS, Teil der Glaucoma Module Premium Edition [GMPE], Heidelberg Engineering, Deutschland) verwendet, welches durch Ausrichtung der Scans anhand anatomischer Landmarken eine Analyse identischer Netzhautbereiche ermöglichte. Ergebnisse und Beobachtungen Während des Untersuchungszeitraums blieb die mittlere Gesamt VD aller Augen in SVP, ICP und DCP konstant (p>0,05). Ebenso ergab die Auswertung von AL und CT keine statistisch signifikanten Veränderungen im zeitlichen Verlauf (p>0,05). Vielmehr wurde eine große interindividuelle Varianz der einzelnen VD-Kurven mit unterschiedlichen Spitzenzeiten beobachtet. Im Gegensatz zur Gesamt VD, änderte sich jedoch die sektorielle VD in Abhängigkeit von der Uhrzeit in allen drei Schichten mit einem Anstieg in SVP zwischen 9 Uhr und 21 Uhr (p=0,003), in ICP zwischen 15 Uhr und 21 Uhr (p=0,000) und in DCP zwischen 9 Uhr und 21 Uhr (p=0,048) sowie 15 Uhr und 21 Uhr (p=0,000). Schlussfolgerungen und Diskussion In der vorliegenden Studie schienen in der Kohorte die mittlere Gesamt VD, die subfoveale CT und die AL über die drei Messzeiten hinweg konstant zu bleiben. Dagegen konnten in einer regionalen VD-Analyse gewisse zeitliche Änderungen festgestellt werden. Demnach kann ein zirkadianer Einfluss auf die kapillare Mikrozirkulation nicht ausgeschlossen werden. Die Ergebnisse zeigen die Bedeutung einer detaillierten Analyse der VD sowohl in verschiedenen Sektoren als auch einzelnen Gefäßschichten. Interessant ist darüber hinaus, dass das Muster der tageszeitlichen Schwankungen interindividuell zu variieren scheint, so dass bei der Auswertung dieser Parameter im klinischen Alltag ein patientenspezifisches Fluktuationsmuster berücksichtigt werden sollte.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Der Einfluss patientenabhängiger Faktoren auf die funktionellen Eigenschaften von Stammzellen aus dem Fettgewebe
    (2024) Scherkamp, Deborah; Kengelbach-Weigand, Annika
    Hintergrund und Ziele Aufgrund ihrer Fähigkeit zur Regeneration und der vergleichsweise unkomplizierten und risikoarmen Entnahmemöglichkeit, hat die Nutzung aus dem Fettgewebe gewonnener Stammzellen (Adipose-Derived Stem Cells, ADSC) in den vergangenen Jahren stetig zu- genommen. Bei den mit ADSC durchgeführten Therapien und Studien wurden jedoch deutliche Unterschiede hinsichtlich der Resultate festgestellt. Ziel dieser Studie war es daher, den Einfluss patientenabhängiger Faktoren auf die funktionellen Eigenschaften der Stammzellen zu untersuchen. Methoden Die in dieser Studie untersuchten ADSC wurden aus dem abdominalen Fettgewebe von Patienten (N = 20) isoliert, die sich aufgrund massiven Gewichtsverlustes einer Abdomi- noplastik (Fettschürzenresektion) unterzogen. Zu den untersuchten Einflussfaktoren ge- hörten neben dem Alter und Geschlecht der Patienten der BMI (Body Mass Index, BMI zum Entnahmezeitpunkt, maximaler BMI vor Gewichtsreduktion und BMI-Differenz durch Gewichtsreduktion), die Abnahmemethode, der Nikotinkonsum und das Vorhanden- sein von Infektionen im Operationsgebiet vor durchführung der Abdominoplastik. Auch weitere Komorbiditäten, wie Diabetes mellitus, Schilddrüsenerkrankungen und arterielle Hypertonie wurden in der Auswertung berücksichtigt. Im Zusammenhang mit diesen Fak- toren analysierten wir die funktionellen Eigenschaften der ADSC, wie Proliferation, Mig- ration, Transmigration und Sprouting sowie das Differenzierungspotential. Außerdem un- tersuchten wir die Expression von Oberflächenmarkern, das Sekretom, die Telomerlänge und die Anzahl an vorhandenen mtDNA Kopien der ADSC. Ergebnisse Alle von uns untersuchten Zellen wiesen die stammzelltypischen Oberflächenmarker CD73, CD90 und CD105 sowie eine Plastikadhärenz und spindelförmige Morphologie auf. Hinsichtlich der funktionellen Eigenschaften der ADSC verschiedener Patienten zeigten sich jedoch deutliche Unterschiede. Während sich kein Zusammenhang zwischen dem ma- ximalen BMI oder dem BMI zum Entnahmezeitpunkt und den von uns untersuchten Ei- genschaften der ADSC feststellen ließ, ergab sich für die BMI-Differenz durch den Ge- wichtsverlust eine negative Korrelation mit dem Proliferation-, Migration- und Transmig- ration-Potential. Bei der Untersuchung des Einflusses von Alter und Geschlecht der Patienten auf die ADSC zeigte sich, dass die ADSC junger, weiblicher Spenderinnen eine ver- gleichsweise höhere Aktivität aufwiesen als die der anderen Patienten. Zudem ergab die Untersuchung der Abnahmemethode, dass die Aktivität der ADSC bei denjenigen Patien- ten erhöht war, die durch eine Änderung der Ernährungsgewohnheiten und eine Steigerung der körperlichen Aktivität abgenommen hatten. Keinen Einfluss konnten wir in unserer Studie durch die von uns untersuchten Komorbiditäten feststellen. Auch zeigte sich weder ein Zusammenhang zwischen der Telomerlänge, der Anzahl der vorliegenden mtDNA Kopien, dem Differenzierungspotential oder der Sekretion von Zytokinen und Wachstums- faktoren mit den patientenabhängigen Faktoren noch mit den untersuchten funktionellen Eigenschaften der ADSC. Schlussfolgerungen Unter Berücksichtigung der Ergebnisse unserer Studie und der zum Teil heterogenen Stu- dienlage ist von der Interaktion multipler Faktoren mit Einfluss auf die funktionellen Ei- genschaften der ADSC auszugehen. Dementsprechend sollten patientenabhängige Fakto- ren, wie Alter, Geschlecht, körperliche Aktivität, und insbesondere eine Veränderung des BMI durch Gewichtsverlust bei der Auswahl und der Planung regenerativer Therapien be- rücksichtigt werden.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Phantomlose Knochenmineraldichte-Kalibrierung als wichtige Voraussetzung für ein CT basiertes opportunistisches Screening
    (2024) Bartenschlager, Stefan; Engelke, Klaus
    Abstract Background and Aims Osteoporosis is an age-related disease characterized by decreased bone mineral density (BMD) and disturbed bone architecture, resulting in enhanced bone fragility and consequently increased fracture risk. Osteoporotic fractures are a major problem for the healthcare system due to significant morbidity and mortality, however, they are underdiagnosed and undertreated due to several factors. Therefore, computed tomography (CT)-based opportunistic screening aims to exploit the high number of routine clinical CT scans to assess the patient's fracture risk in addition to the actual indication. BMD represents a major risk factor for fractures, but is not determined in routine clinical practice. This is due to the fact that a calibration phantom, which is used to convert the measured CT values into BMD, is generally not used. Alternatively, a phantomless or internal calibration can be performed that uses CT values of internal tissues such as blood or muscle for calibration. In the literature, different combinations of internal reference materials as well as different methods for internal calibration are used. The aim of this work was therefore on the one hand to theoretically investigate the accuracy errors of different material combinations and to validate them on clinical data. On the other hand, the different possibilities to perform a phantomless calibration should be implemented and their performance should be compared to a gold standard calibration including a phantom (synchronous calibration) by using different clinical datasets. Material and Methods Based on theoretical considerations regarding the absorption of diagnostic X-rays, a term was derived describing the BMD value as a function of the absorption coefficients and local densities of two internal reference materials. This formula was then used to simulate the accuracy errors of different material combinations, incorporating the population variation of the CT values of the reference materials. The population variation was determined in a clinical study dataset, which was subsequently used to validate the theoretical results. For the comparison of the different calibration methods, they were applied to two independent clinical datasets, which were synchronously calibrated. For this purpose, the CT values of the internal reference materials were determined by manual segmentation of the CT scans. For a subset of calibration methods, a reference dataset, which was synchronously calibrated, is required. In each case, this reference dataset was randomly selected from the corresponding clinical dataset. Results The simulations showed that especially air should be used as reference material and in combination with blood (< 2 mg/cm3) or subcutaneous adipose tissue (4 mg/cm3) gives very low BMD accuracy errors. Skeletal muscle, for example, produced much larger errors (> 12 mg/cm3) when combined with blood. A practical implementation of the internal calibration with different material combinations confirmed the theoretical results. The BMD differences between the phantomless calibration methods requiring a reference dataset and synchronous calibration were in the range of 0.1 to 2.5 mg/cm3 for both datasets. If no reference dataset is required, the mean differences were significantly larger (> 12 mg/cm3). Conclusions Not all human tissues are suitable for use as an internal reference material in phantomless BMD calibration. Due to age-related variations in tissue composition, the choice of the second reference material, in addition to air outside the patient, which has no population variation in CT values, should be adapted to the patient being studied. In younger patients without severe calcification of blood vessels, blood would be most appropriate as the second material, with subcutaneous adipose tissue more likely to be considered with increasing age. Because of the unknown fat content of skeletal muscle, its use as a reference material should be avoided. Overall, BMD differences between synchronous and phantomless calibration using a reference dataset are very small, providing the latter calibration method a valid option for determining BMD in opportunistic screening. If no reference dataset is available, phantomless calibration can lead to significant accuracy errors.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Evidenzbasierte Medizin als Methode der klinischen Entscheidungsfindung: Implementierung in Lehre und Praxis
    (2024) Zeschick, Nikoletta; Kühlein, Thomas
    Hintergrund und Ziele: Evidenzbasierte Medizin (EbM) integriert aktuelle Evidenz, Patient*innenwünsche und klinische Expertise bei Entscheidungen für individuelle Patient*innen. Systeme zur Förderung evidenzbasierter Entscheidungen sind wichtig. Ein Beispiel ist die „Wirkstoffvereinbarung“ (WSV) in Bayern. Eine weitere Möglichkeit besteht in der Schulung zukünftiger Ärzt*innen. EbM wird am Allgemeinmedizinischen Institut der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg seit dem Wintersemester 2018/19 unterrichtet. Das Seminar kombinierte zunächst Präsenzveranstaltungen mit digitalen Lerneinheiten im sog. Blended-Learning-Konzept. Diese Promotionsarbeit untersucht EbM als Methode in verschiedenen Kontexten: Wie nutzen Hausärzt*innen (HÄ) in Bayern die WSV und indirekt EbM bei Medikamentenverschreibungen (Publikation 1)? Wie beeinflussen Persönlichkeitseigenschaften und Kompetenzen von Medizinstudierenden die EbM-Lernprozesse (Publikation 2)? Was sind die Chancen und Herausforderungen der online-basierten Lehre in der Allgemeinmedizin (Publikationen 3 und 4)? Methoden: Publikation 1: Im Zeitraum von November 2019 bis März 2020 wurden 18 halbstrukturierte Einzelinterviews und zwei Fokusgruppen (n = 10) mit bayerischen HÄ durchgeführt. Die Auswertung erfolgte mithilfe der qualitativen Inhaltsanalyse nach Mayring. Publikation 2: Es wurde eine längsschnittliche Fragebogenstudie mit Studierenden des EbM-Wahlfachs angelegt. Die ersten zehn Studierenden des Wahlfachs wurden im Sommersemester 2019 als Pilotstudie vor (t0) und nach Kursteilnahme (t1) befragt. Publikationen 3 und 4: Die online-basierte Vorlesung „Allgemeinmedizin“ wurde mittels einer Fragebogenstudie evaluiert. Im Sommersemester 2020 nahmen n = 115 Studierende an der Lehrevaluation teil und n = 199 im Wintersemester 2020/2021 und Sommersemester 2021. Ergebnisse: Publikation 1: HÄ betonen fachliche Richtigkeit und patient*innenorientierte Versorgung über Wirtschaftlichkeit im Rahmen der WSV bei Therapieentscheidungen. Verständnisprobleme bezüglich der WSV existieren, da häufig angenommen wird, dass die Medikamentenempfehlungen primär aus ökonomischen Überlegungen resultieren. Publikation 2: Die ersten Testergebnisse des Schnelltests Risikokompetenz (t0) lagen zwischen 50% und 90% und zu t1 zwischen 60% und 100%. Die Studierenden zeigten zu beiden Messzeitpunkten ein hohes Kognitionsbedürfnis (X̅ = 4,6, SD = 0,52, X̅t0−t1 = 0,1). Publikation 3: Die online-basierte Vorlesung Allgemeinmedizin wurde von den Studierenden als „sehr gut“ bewertet, wobei kommentierte Videos als besonders hilfreich erachtet wurden („sehr gut“). Publikation 4: Nach drei Semestern Online-Lehre wurden die digitalen Methoden als geeignet für das Selbststudium angesehen (X̅ = 1.18, SD = .50). Gewünschte künftige Lehrformate waren Blended-Learning-Konzepte (79.4%). Kritisiert wurde der hohe Zeitaufwand der Online-Lehre. Schlussfolgerungen und Diskussion: Publikation 1 zeigt, dass HÄ ein besseres EbM-Verständnis benötigen, um Regelungen wie die WSV besser zu akzeptieren. Publikation 2 zeigt, dass insbesondere Studierende mit einem hohen Kognitionsbedürfnis Interesse am Wahlfach EbM hatten. Es bedarf weiterer Studien, um die Studierendengruppe mit den anderen Medizinstudierenden zu vergleichen. Inhaltlich sollte der Schwerpunkt auf der Vermittlung notwendiger Kompetenzen liegen, um Evidenz kritisch bewerten zu können. Die Publikationen 3 und 4 zeigen, dass die Vermittlung von medizinischen Inhalten im Online-Format möglich und effektiv ist. Die Publikationen unterstreichen die Sinnhaftigkeit zukünftiger Blended-Learning-Konzepte. Ein geringerer Zeitaufwand und mehr praxisorientierte Themen sind dabei wünschenswert.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Prospektive Analyse der Handkraft bei häufigen Erkrankungen der Hand mittels novel manugraphy® Systems
    (2024-02-09) Pingel, Isabel; Arkudas, Andreas
    Hintergrund und Ziele: Karpaltunnelsyndrom, A1-Ringbandstenose und Morbus Dupuytren gehören zu den häufigsten Erkrankungen der Hand, bei denen eine Therapieoption mittels chirurgischer Intervention besteht. Das Ziel der Studie ist der Vergleich von Handkraftwerten bei Patienten mit A1-Ringbandstenose, Karpaltunnelsyndrom (KTS) und Morbus Dupuytren im zeitlichen Verlauf und im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe sowie zur gesunden Gegenseite. Langfristiges Ziel ist es, krankheitsspezifische Funktionseinschränkungen zu ermitteln und den Operationserfolg zu bemessen. Methoden: Handkraftmessungen wurden an 40 gesunden Probanden, 9 Probanden mit Karpaltunnelsyndrom, 12 Probanden mit A1-Ringbandstenose und 7 Probanden mit Morbus Dupuytren durchgeführt. Die Messung der Handkraft erfolgte hierbei mit zwei zylindrisch geformten Messzylindern des novel manugraphy® Systems mit einem Umfang von 214 mm und 160 mm, die der entsprechenden Handgröße der Probanden zugeordnet wurden. Es wurden maximale und mittlere Handkraftwerte der gesamten Hand, sowie einzelne prozentuale Handkraftwerte der jeweiligen Finger, des Thenars, des Hypothenars und der Handfläche ermittelt. Die Datenerhebung des gesunden Probandenkollektivs erfolgte im Querschnitt. Die Kraftmessungen der restlichen Probanden erfolgte an insgesamt vier Untersuchungszeitpunkten, wovon der erste Untersuchungszeitpunkt präoperativ, die weiteren nach 6 Wochen postoperativ, 6 Monaten postoperativ und 1 Jahr postoperativ stattfanden. Die funktionellen Einschränkungen wurden bei allen Probanden mit Hilfe des DASH Fragebogens ermittelt. Bei Patienten mit Karpaltunnelsyndrom wurde zusätzlich der Levine Score und die 2-Punkt-Diskrimination bestimmt, bei Patienten mit Morbus Dupuytren erfolgte die Bestimmung des Streckdefizites des betroffenen Strahls. Ergebnisse: Die prozentuale Handkraftverteilung der dominanten und nicht-dominanten Hand gesunder Probanden unterscheidet sich, wobei für die dominante Handseite im Vergleich zur nicht-dominanten Seite geringere Kraftwerte für Daumen und Handfläche, sowie höhere prozentuale Kraftwerte für Ringfinger und kleinem Finger festgestellt werden konnten. Im Probandenkollektiv der A1-Ringbandstenose zeigte sich eine signifikante Zunahme der Handkraft 6 Monate und 1 Jahr postoperativ. Hierbei zeigte sich auch ein indirektes Angleichen der Handkraftwerte an das Handkraftniveau des gesunden Probandenkollektivs. Eine signifikante Veränderung der postoperativen Handkraftwerte konnte für die Probanden mit Karpaltunnelsyndrom und Morbus Dupuytren nicht ermittelt werden. Jedoch zeigte sich eine tendenzielle Zunahme der prozentualen Kraft des Thenars bei Probanden mit Karpaltunnelsyndrom, sowie des betroffenen Fingers bei A1-Ringbandstenose. Der DASH-Score war in allen Probandenkollektiven 1 Jahr postoperativ deutlich rückläufig im Vergleich zum präoperativen Ausgangswert. Für Patienten mit Morbus Dupuytren konnte eine signifikante Abnahme des Streckdefizites nach 6 Monaten beobachtet werden. Schlussfolgerung und Diskussion: Die operative Therapie bei Karpaltunnelsyndrom, A1-Ringbandstenose und Morbus Dupuytren ist ein geeignetes Verfahren, um eine deutliche Beschwerdereduktion und eine verbesserte funktionelle Einsetzbarkeit der Hand zu erzielen. Bei Patienten mit A1-Ringbandstenose führt ein operativer Eingriff ebenso zu einer Verbesserung der Handkraft. Der Einsatz von Handkraftmessungen zur Bemessung des Therapieerfolges scheint hierbei sinnvoll zu sein. Die tendenzielle, postoperative Zunahme der prozentualen Kraftanteile des Thenars bei Probanden mit KTS, sowie des betroffenen Fingers bei A1-Ringbandstenose lassen vermuten, dass eine Detektion einer spezifischen funktionellen Einschränkung einzelner Handbereiche möglich sein könnte. Die Handkraftverteilungsmuster werden dabei sowohl von der Zylindergröße als auch der erzielten Gesamtkraft beeinflusst. Um spezifische Funktionseinschränkungen besser verifizieren zu können, wäre ein größeres Probandenkollektiv notwendig.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Statistische Prädiktionsmodelle für das Melanom: Bestandsaufnahme und Evaluation
    (2024) Kaiser, Isabelle; Gefeller, Olaf
    Hintergrund und Ziele Das Melanom der Haut ist die aggressivste und tödlichste Form von Hautkrebs. Weltweit steigt die Neuerkrankungsrate in Regionen mit hellhäutiger Bevölkerung seit Jahrzehnten an, wobei Australien und Neuseeland die höchsten Inzidenzen aufweisen. Da die Überlebenswahrscheinlichkeit von der Tumordicke abhängt, ist eine frühe Diagnose entscheidend. Gezielte Screenings von Personen mit hohem Melanom-Erkrankungsrisiko gehören zu den sekundären Präventionsmaßnahmen und sollen helfen, maligne Hautläsionen frühzeitig zu entdecken und einer erfolgreichen Behandlung zugänglich zu machen. Mithilfe von Risikovorhersagemodellen können diejenigen Personen identifiziert werden, die ein erhöhtes Erkrankungsrisiko aufweisen. Die vorliegende Arbeit soll den aktuellen Stand der Wissenschaft in Bezug auf Prädiktionsstudien für das kutane Melanom darstellen und die Frage beantworten, ob und mit welcher Güte das Melanom vorhergesagt werden kann. Methoden Zunächst wurde eine systematische Übersichtsarbeit erstellt, die sämtliche publizierte Studien umfasst, welche die Entwicklung von einem Risikovorhersage-modell für das kutane Melanom berichten. Dabei wurden die Studien hinsichtlich der Auswahl und Erhebung von Risikofaktoren, der Methoden zur Evaluierung der Prädiktionsgüte und der verwendeten Validierungsmethoden untersucht. Darüber hinaus wurden die zwei Instrumente TRIPOD (Transparent Reporting of a multivariate prediction model for Individual Prognosis or Diagnosis) und PROBAST (Prediction Model Risk Of Bias Assessment Tool) verwendet, um die Studien und ihre Publikationen hinsichtlich ihrer Berichtsqualität und ihres Verzerrungsrisikos (engl.: risk of bias, Abk.: ROB) zu bewerten. Ergänzend wurde noch das PROBAST Instrument auf seine Zuverlässigkeit hin untersucht und der Effekt von anwendungsbezogenen Trainings und Handbüchern auf die Übereinstimmung zwischen Ratern (engl.: inter-rater reliability, Abk.: IRR) quantifiziert. Als Maß für die IRR wurde Gwets AC1 verwendet. Ergebnisse Durch die systematische Übersichtsarbeit wurden 40 Studien identifiziert, die ein Risikovorhersagemodell für das Melanom entwickelt haben. Eine Aktualisierung der Suche im Sommer 2021 ergab zwei weitere relevante Publikationen. Die Studien zeigten eine große Heterogenität bezüglich der verwendeten Risikofaktoren sowie deren Erhebungsmethoden. Eine interne Validierung wurde von 18 Studien berichtet und nur sechs Studien wurden extern validiert. Die fehlende Validierung ist einer der Gründe, weshalb 34 Studien bei der PROBAST-Bewertung mit einem hohen ROB bewertet wurden. Nur eine einzige Studie wurde mit einem geringem ROB bewertet. Jedoch konnte ein positiver zeitlicher Trend bezüglich der in den Studien verwendeten Analysemethoden festgestellt werden. Ohne spezifisches Training ist die Reliabilität des PROBAST Instruments nur gering, denn Gwets AC1 lag für die verschiedenen PROBAST-Domänen zwischen 0,071 und 0,535. Durch umfassendes Training der Rater und das Bereitstellen von kontext-spezifischen Hilfsdokumenten konnte die Übereinstimmung der Rater gesteigert werden (Gwets AC1: 0,294-0,780). Schlussfolgerung Trotz der hohen Anzahl an publizierten Risikovorhersagemodellen für das Melanom gibt es bislang zu wenige Studien mit ausreichender methodischer Qualität, um die Frage zu beantworten, wie das Melanomrisiko vorhergesagt werden kann. Mehr externe Validierungen und direkte Vergleiche von Risikomodellen sind ebenso wichtig wie ein vollständiges Berichten aller Details des Vorgehens in den Studien. Darüber hinaus braucht es mehr einheitliche Standards für die Erhebung von Risikofaktoren und eine verpflichtende Anwendung von Guidelines, wie beispielsweise TRIPOD, von Seiten der Zeitschriften bei Publikationen von Studien.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Untersuchungen zur Prävalenz von respiratorischen, intestinalen und allergischen Folgeerkrankungen bei Patienten mit Ösophagusatresie und deren Einfluss auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität im Langzeitfollow-up
    (2024) Schüle, Sofia Leonie; Besendörfer, Manuel
    Hintergrund und Ziele Ziel dieser Studie war die Bewertung des Behandlungsergebnis von Patienten mit Ösophagusatresie (ÖA), wobei der Schwerpunkt auf dem Vorhandensein von Atemwegs- und Darmerkrankungen, der Entwicklung von Allergien und dem Einfluss auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) lag. Durch die Entwicklung eines Scores sollten Risikofaktoren identifiziert werden, um die Zusammenhänge zwischen den gegebenen Voraussetzungen, der Therapie, der Entwicklung von Begleiterkrankungen, dem Gesundheitszustand und der Lebensqualität zu untersuchen. Methoden (Patienten, Material und Untersuchungsmethoden) Es handelt sich um monozentrische Studie von Patienten mit ÖA, die zwischen 2010 und 2021 in unserem spezialisierten Zentrum behandelt wurden. Die Daten wurden retrospektiv aus den Krankenakten erhoben. Zusätzlich wurde ein spezieller Fragebogen entwickelt, um den aktuellen Status der Patienten zu erfassen. Die statistische Analyse führte zur Einführung von drei Scores (Lungen- (LSC), Verdauungs- (VSC) und Histoscore (HSC)), um den Krankheitsverlauf zu messen und zu vergleichen. Ergebnisse und Beobachtungen Die Ansprechrate in unserer Studie betrug 77 %, was einer medianen Nachbeobachtungszeit von 46,5 Monaten (Mittelwert = 56,4 Monate, Spannweite = 4 - 121 Monate) nach der Anastomose entspricht. Der LSC und der VSC zeigten eine hohe Assoziation mit dem aktuellen Status, dem Vorhandensein von Beeinträchtigungen im Alltag und der HRQoL. 36 % unserer Patienten wiesen thorakale Anomalien, wie Rippenfusionen (19 %) oder eine Skoliose (14 %), auf. Es zeigte sich auch eine hohe Assoziation zwischen Thoraxanomalien und LSC, VSC sowie dem aktuellen Status. Wir stellten fest, dass das Vorhandensein von Allergien (31 %) ebenfalls mit dem aktuellen Status, Beeinträchtigungen im Alltag und hohen Werten in allen Scores assoziiert war. Eine verlängerte postoperative Behandlung (Dauer der Thoraxdrainage oder Relaxationszeit) zeigte ebenfalls eine Assoziation mit der Entwicklung von Allergien. Schlussfolgerungen und Diskussion Der LSC und VSC können helfen, die Behandlung von Atemwegs- und Darmsymptomen bei ÖA-Patienten zu beurteilen und zu verbessern. Eine langfristige Nachsorge mit regelmäßigen Kontrollen, die sich auf die Entwicklung von Atemwegs- und Darmerkrankungen, Thoraxanomalien und Allergien konzentriert, ist bei der Behandlung von ÖA-Patienten unerlässlich.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Beeinträchtigung des Gesichtsfeldes durch das Tragen einer Mund-Nasen-Bedeckung während der Covid-19-Pandemie
    (2024) Bach, Annika; Bergua, Antonio
    Hintergrund und Ziele Um die Übertragung des Schweren-akuten-Atemwegssyndrom-Coronavirus Typ 2 (SARS-CoV-2) zu verhindern, war es zwischen 2020 und 2023 zeitweise gesetzlich vorgeschrieben, eine Mund-Nasen-Bedeckung zu tragen. Das Tragen einer Schutzmaske hat jedoch neben dem genannten positiven Effekt, auch negative Effekte auf das Krankenhauspersonal und die Allgemeinbevölkerung gezeigt. So ist die Wahrscheinlichkeit einer Infektion mit SARS-CoV-2 oder einem anderen Pathogen bei einem falschen Gebrauch der Schutzmaske höher, als wenn diese nicht getragen werden würde. Des Weiteren wurde eine Zunahme an Hautkrankheiten, wie Akne und Kontaktdermatitis, einhergehend mit einer Einschränkung der Lebensqualität beobachtet. Ebenso gibt es eine erhöhte Inzidenz von Patienten mit trockenen und gereizten Augen, wofür sich eine eigene Bezeichnung, „Mask-Associated Dry Eye (MADE)“, etabliert hat. In Fallberichten wurde beschrieben, dass es durch das Tragen von Masken bei einer klinisch durchgeführten Perimetrie zu einer Beeinträchtigung des Gesichtsfeldes und dadurch zu einer verminderten Reliabilität der perimetrischen Messungen gekommen ist. Das Ziel der vorliegenden Studie ist es, die Einschränkungen des Gesichtsfeldes von gesunden Probanden durch das Tragen einer Mund-Nasen-Bedeckung zu quantifizieren und Unterschiede zwischen verschiedenen Trageweisen aufzudecken. Methoden Für diese Studie wurden 30 gesunde Probanden rekrutiert, von welchen jeweils ein Auge untersucht wurde. Es wurde eine perimetrische Messung des Gesichtsfeldes durchgeführt und die Sensitivität in 14 definierten Punkten des inferioren Gesichtsfeldes analysiert (P1-P14). Die Probanden trugen dabei eine medizinische Maske in drei aufeinanderfolgenden Messungen in drei verschiedenen Positionen: Position (I): 1,5 cm unter dem Augenlid, der Nasenclip wurde nicht verwendet (Position1.5_cm_no_clip) Position (II): 1,5 cm unter dem Augenlid, der Nasenclip wurde korrekt verwendet (Position1.5_cm_with_clip) Position (III): 0,5 cm unter dem Augenlid, der Nasenclip wurde korrekt verwendet (Position0.5_cm_with_clip) Die erhobenen Messdaten aus den drei verschiedenen Positionen wurden mit einer Referenzmessung verglichen, bei welcher der jeweilige Proband keine Maske getragen hat. Daraus wurde das Delta Δ gebildet. Für die 14 definierten Punkte (P1-P14) wurde das durchschnittliche Delta Δ der 30 Probanden berechnet. Ergebnisse und Beobachtungen Die Gesamtsensitivität der Messungen mit Maske waren gegenüber der Referenzperimetrie ohne Maske verringert. Die Perimetrie in Position1.5_cm_no_clip zeigte eine signifikante Änderung der Sensitivität in 10 gemessenen Punkten gegenüber der Referenzmessung. Die Perimetrie in Position1.5_cm_with_clip und Position0.5cm_with_clip mit korrekter Verwendung des Nasenclips, zeigten eine signifikante Änderung der Sensitivität in Punkt 7 gegenüber der Referenzmessung. Vergleicht man Position1.5_cm_with_clip und Position0.5_cm_with_clip miteinander, ist eine signifikante Änderung der Sensitivität in Punkt 5 sichtbar. Punkt 5 und Punkt 7 sind Teil des inferioren-nasalen Gesichtsfelds. Schlussfolgerung Beim Tragen einer Mund-Nasen-Bedeckung war das inferiore-nasale Gesichtsfeld der Probanden signifikant beeinträchtigt. Diese Beeinträchtigung war vor allem dann sichtbar, wenn der Nasenclip nicht richtig verwendet wurde oder die Maske höher bzw. näher an den Augen saß. In der Zusammenschau mit den anderen negativen Folgen des Tragens einer Schutzmaske, sollte auf die Auswahl des Maskentyps, den richtigen Sitz und die richtige Fixierung dieser geachtet werden. Außerdem sollte die Maske regelmäßig gewechselt und die richtige Handhabung beim An- und Ausziehen angewandt werden.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Die kapillär-venöse Differenz bei Kindern – ein Data Mining Ansatz
    (2024) Becker, Mathias; Jakob, Zierk
    Hintergrund und Ziele: Kapilläre Blutentnahmen haben in der Pädiatrie, aufgrund der geringen Schmerzen und schnellen Durchführbarkeit im Vergleich zur venösen Punktion, einen großen Stellenwert. Somit stellt die kapilläre Blutentnahme eine sehr gute Alternativ dar, welche es ermöglicht sowohl die Schmerzen als auch die Stressbelastung der behandelten Kinder zu reduzieren. Trotz der in der Literatur bereits beschriebenen physiologischen kapillär-venösen Differenz in den meisten Analyten des Blutbildes, konnte bisher keine valide Umrechnung der kapillären Messwerte auf Niveau bestehender venöser Grenzwerte erfolgen. Dem zu Grunde liegt vor allem die herausfordernde Gestaltung des Studiendesigns, welche aus ethischen Gründen eine klinische Studie mit parallelen venösen und kapillären Blutentnahmen bei Kindern exkludiert. Des Weiteren erfordert es eine Studienkohorte physiologischer und pathologischer Messwerte, welche die komplette pädiatrische Alterspanne von 0-18 Jahren abdeckt. Das Ziel dieser Studie war somit die Berechnung kapillär-venöser Differenzwerte auf Basis einer ausreichend großen Kohorte, welche die Umrechnung der im klinischen Alltag erhobenen kapillären Messwerte auf venöses Niveau und somit auf für Diagnostik und Therapie relevante Grenzwerte ermöglicht. Methoden: Um die an das Studiendesign gestellten Bedingungen zu erfüllen, verwendeten wir die Methode des Data Mining, welche es uns ermöglichte im klinischen Alltag im Rahmen der Patientenversorgung generierte Datensätze zu verwenden. Insgesamt wurden 486 401 Blutentnahmen mit Analyten des kleinen Blutbildes (Hämoglobin, Hämatokrit, Erythrozyten, Thrombozyten, Leukozyten, mittlerer korpuskulärer Hämoglobingehalt = MCH, mittlere korpuskuläre Hämoglobinkonzentration = MCHC, mittleres korpuskuläres Volumen = MCV, Erythrozytenverteilungsbreite = RDW) aus dem Zeitraum 2010-2017 analysiert und zur Berechnung der kapillär-venösen Differenzwerte herangezogen. Die Datensätze generierten sich aus zwei Zentren der Maximalversorgung (Universitätsklinikum Erlangen und Universitätsklinikum Ulm), wobei ein Altersspektrum von 0-18 Jahren abgedeckt wurde. Als hämatologische Analysegeräte wurde ein SYSMEX XE-2100 und SYSMEX XE-5000 verwendet. Alle Datensätze wurde anonymisiert und zur weiteren Berechnung in insgesamt 15 218 Wertepaare eingeteilt. Diese beinhalteten die Messwerte einer venösen Blutentnahme und die Messwerte einer im Zeitraum von 24 Stunden vor oder nach dieser erfolgten kapillären Blutentnahme. Jeder venöse Datensatz generierte somit so viele Wertepaare, wie kapilläre Messungen im Zeitraum 24 Stunden vor und 24 Stunden nach der Blutentnahme durchgeführten wurden. Hierbei ist zu beachten, dass nicht jede Blutentnahme alle Analyten des kleinen Blutbildes inkludierte. Ergebnisse und Beobachtungen: Als Resultat zeigten sich relevante kapillär-venöse Differenzwerte für alle einbezogenen Analyten: Hämoglobin (+6.5 g/l), Hämatokrit (+2.38 %), Thrombozyten (-7.01 109/l), Erythrozyten (+0.18 1012 /l), Leukozyten (-0.64 109/l), MCV (+2.07 fl), MCH (+0.33 pg), MCHC (-4.4 g/l), RDW (+0.40 %). In weiteren Analysen konnte gezeigt werden, dass der Einfluss des Patientenalters als auch der zeitlichen Differenz zwischen den gepaarten venösen und kapillären Messungen zu vernachlässigen ist. Die Höhe des zugrundeliegenden venösen Messwertes zeigte sich jedoch relevant für die kapillär-venöse Differenz, weshalb bei hochpathologischen Blutwerten weiterhin eine venöse Blutentnahme als Grundlage diagnostischer und therapeutischer Indikationen in Betracht zu ziehen ist. Schlussfolgerungen: Zusammenfassend konnten wir kapillär-venöse Differenzwerte für alle Analyten des kleinen Blutbildes auf Basis einer sehr großen Patientenkohorte berechnen. Zuvor relevante ethische Ausschlusskriterien einer klinischen Vergleichsstudie konnten unter Verwendung der Methode des Data Mining erfolgreich umgangen werden. Somit ermöglichen unsere Ergebnisse die Interpretation kapillärer Messwerte des kleinen Blutbildes im klinischen Setting sowohl in physiologischen als auch pathologischen Bereichen.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Pharmacodynamic effect of mTOR inhibition on immune cell subsets in patients after kidney transplantation by determination of p70S6 Kinase phosphorylation
    (2024-02-06) Yin, Decheng; Hörning, Andre
    Background: Immunosuppressive therapy is pivotal for sustained allograft and patient survival after renal transplantation. Mammalian target of rapamycin, also known as mechanistic target of rapamycin (mTOR) is a protein kinase that is a key regulator of the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway, which is involved in the alloimmune response leading to allograft rejection. The activity of mTOR in B cells in the setting of renal transplantation and whether it might differ in between the different subsets has not been investigated so far. Methods: Phosphoflow cytometry was used to determine the extent of mTOR inhibition in peripherally circulating CD19+ B and CD+4 T cellular subsets by assessing the phosphorylation of p70S6K in renal transplant recipients treated with mTORi either in combination with Mycophenolic Acid (MPA, n=13), or Calcineurin inhibitors (CNI, n=19). Nine patients suffering from end stage renal disease on dialysis and 17 healthy age-matched volunteers served as a control group. Results: A significant loss of phosphorylation of p70S6K in memory B (CD27+CD24+CD38-) and naive B (CD27-CD24intCD38int) cells of patients treated with mTORi + CNI compared to healthy subjects was observed. Conclusion: Phosphoflow cytometric quantification of p70S6K phosphorylation offers an adjunct role to pharmacodynamically guide and the possibility to individualize an mTORi-based immunosuppressive therapy.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Immunhistochemsiche Analyse zum Vergleich der Auswirkungen von Aminobisphosphonaten auf die Expression von Sclerostin, Galectin-3 und IRF5 im Kieferknochen und der Tibia der Wistar-Ratte
    (2024-01-31) Schönau, Johanna; Kesting, Marco
    Hintergrung Aufgrund ihrer erfolgreichen therapeutischen Wirkung unter anderem bei Osteoporose-bedingten Frakturen wurden Antiresorptiva, zu denen auch die Gruppe der Bisphosphonate (BPs) gehört, zu den am häufigsten verschriebenen Medikamenten im frühen 21. Jahrhundert. Nachdem seit 2003 eine steigende Zahl an Fallberichten über unerwünschte Nebenwirkungen wie die Kieferknochennekrose veröffentlicht wurde, ist der Einsatz der Substanz zurückhaltender geworden. Die genaue Pathogenese der Medikamenten-assoziierten Kieferknochennekrose (MRONJ) und der Grund für die Beschränkung dieser Krankheit auf den Kieferknochen ist bis heute unklar. Einer der Schlüsselfiguren sowohl in der Knochenentwicklung als auch in der Aufrechterhaltung der Gewebe-Homöostase ist der Wnt/β-Catenin Signalweg. Es hat sich herausgestellt, dass dieser eine wichtige Rolle im Knochenaufbau spielt, indem er Osteoblasten und Osteoklasten koordiniert. Reguliert wird der Signalweg unter anderem durch das endogene Inhibitor-Protein Sclerostin, das haupt-sächlich von Osteozyten exprimiert wird. Sclerostin hat nicht nur einen stark inhibitorischen Effekt auf den Wnt-Signalweg, sondern ist außerdem jüngster Angriffspunkt der pharmakologischen Osteoporose-Therapie geworden. Ebenfalls assoziiert mit dem Wnt-Signalweg ist das multifunktionale Protein Galectin-3. Es fungiert als wichtiges Regulator-Protein im Knochenstoffwechsel, indem es die Differenzierung von Osteoblasten und Osteo-klasten koordiniert. Zusätzlich zu Sclerostin und Galectin-3 soll der Makrophagen-Marker IRF5 analysiert werden, der ebenfalls eine kritische Rolle im Knochenumbau einnimmt. In dieser Arbeit soll die Pathogenese der MRONJ, unter Annahme einer veränderten Knochen-Remodeling Rate in MRONJ-affektiertem Gewebe, weiter untersucht werden. Methoden In Summe wurden 64 männliche Wistar-Ratten in das Experiment eingeschlossen. Diese wurden in eine Kontrollgruppe (Gruppe eins, 32 Tiere) und eine BP-Gruppe (Gruppe zwei, 32 Tiere) unterteilt. Die Tiere der Gruppe eins erhielten keine Therapie. Die Tiere der Gruppe zwei erfuhren eine wöchentliche Aminobisphosphonat-Therapie (Zoledronat, Zometa, Novartis Pharma, intravenös, 40 µg/kg KG) über einen Zeitraum von 8 Wochen. In beiden Gruppen wurden nach 8, 10, 12 und 16 Wochen jeweils 8 Tiere geopfert. Aus den Kiefer-knochen und Tibien der Tiere wurden Gewebeproben entnommen und zu zwei µm dicken Schnitten verarbeitet, um eine immunhistochemische Färbung zu ermöglichen. Es erfolgte eine immunhistochemische Färbung der Antigene Galectin-3, Sclerostin und IRF5, außerdem eine Übersichtsfärbung mit Trichrom-Masson-Goldner. Nach der Digitalisierung der Schnitte wurden die Sclerostin-positiven Zellen und die Osteozyten mit Hilfe der Software „Biomas“ ausgezählt. Die Ergebnisse wurden mittels SPSS statistisch ausgewertet und schließlich in Box Plots und Tabellen veranschaulicht. Ergebnisse Die Übersichtsfärbung mit Trichrom-Masson Goldner erlaubte eine deskriptive Analyse des Gewebes. Histomorphologische Aspekte einer Nekrose konnten im Kieferknochen beschrieben werden, waren aber unspezifisch und unterschiedlich stark ausgeprägt. Im Kieferknochen wurde die Osteozyten-Dichte in der BP-Gruppe signifikant niedriger ausge-zählt als in der Kontrollgruppe. In der Tibia unterschied sich die Osteozyten-Dichte nicht signifikant zwischen den beiden Gruppen. Die Immunhistochemische Färbung mit Anti-Sclerostin zeigte deutlich erkennbar braun gefärbte Zellen. Die Sclerostin-Expression unter-schied sich zwischen den Knochen: Im Kieferknochen zeigte die BP-Gruppe eine höhere Sclerostin-Expression als die Kontrollgruppe. In der Tibia war die Sclerostin-Expression in der BP-Gruppe sogar signifikant höher verglichen mit der Kontrollgruppe. Ein Trend der Sclerostin-Expression beim Vergleich der unterschiedlichen Entnahme-Zeitpunkte konnte nicht in allen Gruppen festgestellt werden. Die Expression des Proteins im Kiefer der BP-Gruppe stieg mit Dauer der Therapie stetig an. Die Proteine Galectin-3 und IRF5 ließen sich im Rattenknochen nicht nachweisen, obwohl das Färbeprotokoll mehrfach umgestellt wurde. Schlussfolgerungen Die Applikation von BPs beeinflusst die Expression von Sclerostin sowohl im Kieferknochen als auch in der Tibia. Obwohl die Osteozyten-Dichte in BP-ausgesetztem Kieferknochen im Vergleich zur Kontrollgruppe abfällt, zeigte sich die Sclerostin-Expression höher. Da Sclerostin ein Inhibitor-Protein des kanonischen Wnt-Signalwegs ist, der eine Schlüsselfigur in der Regulation des Knochen-Remodelings darstellt, kann vermutet werden, dass das Protein zur Pathogenese der BRONJ beiträgt. Es muss weiter untersucht werden, ob ein BP-induzierter Anstieg der Sclerostin-Expression zu einer Dysregulation der Knochen-Homöostase führt, oder ob umgekehrt nekrotisierendes Knochengewebe die Sclerostin-Expression beeinflusst, beispielsweise aufgrund veränderten mechanischen Druck-verhältnissen. Da die Knochenstoffwechsel-Mediatoren Galectin-3 und IRF5 nicht immun-histochemisch nachgewiesen werden konnten, wird hypothetisiert, dass sowohl Galectin-3 als auch IRF5 im Kieferknochen und der Tibia der Wistar-Ratte nicht großflächig exprimiert werden. Da beide aber eine wichtige Rolle in Prozessen des Knochen-Remodelings spielen, muss ihre Beteiligung an der Pathogenese der BRONJ weiter erforscht werden.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Double Outlet Right Ventricle – Langzeitüberleben, Verlauf und Komplikationen nach biventrikulärer Korrektur
    (2024-01-31) Wehner, Dorothee; Cesnjevar, Robert
    1. Hintergrund und Ziele Der Double Outlet Right Ventricle (DORV) gehört zur Gruppe der konotrunkalen Defekte mit einer Inzidenz von 2 bis 3% aller angeborenen Herzfehler. Aorta und Pulmonalarterie entspringen dabei mehrheitlich aus dem rechten Ventrikel. Bei einem „echten“ DORV („true“ DORV) liegt ein doppelter arterieller Konus vor. Der linke Ventrikel entleert sich bei fehlendem nativem Auslass über einen vorliegenden Ventrikelseptumdefekt (VSD). Der Defekt kann anatomisch an verschiedenen Stellen liegen: subaortal, subpulmonal, mittig unter Aorta und Pulmonalarterie (doubly-committed) oder ohne Bezug zu beiden Gefäßen (non committed). Noch seltener ist die Kombination aus DORV und komplettem AV Kanal (DORV+AVSD). Die Schwierigkeit in der Behandlung des DORV besteht vor allem aus dem breiten Spektrum an anatomischer Variabilität und einer großen Anzahl assoziierter Fehlbildungen, wie zum Beispiel dem Vorhandensein einer Pulmonalatresie, einer Aortenisthmusstenose, einer Heterotaxie oder einer Linksherzhypoplasie. Sowohl für die behandelnden Ärzte als auch für Eltern betroffener Patienten stehen tiefgreifende und existenzielle Fragen im Mittelpunkt. Wird das Kind langfristig überleben können? Kann eine Korrekturoperation erfolgen oder ist nur ein palliativer Weg möglich? In welchem Alter wird es operiert und welches Verfahren kann angewendet werden? Wie oft muss es im Laufe des Lebens operiert werden? Was für Komplikationen sind möglich? Ist die Lebenserwartung und Lebensqualität nach einer Korrekturoperation vergleichbar mit Gleichaltrigen? Diese und ähnliche Fragen zu beantworten war das Ziel der Arbeit. Die Auswirkungen vieler verschiedener Einflussfaktoren und Operationstechniken auf die Überlebensstatistik und die Lebensqualität der Patienten liegen daher vor allem im Fokus der vorliegenden Untersuchung. Außerdem sollten relevante Risikofaktoren für Frühsterblichkeit und Reoperationen herausgearbeitet werden. 2. Methoden Zwischen Oktober 1977 und August 2016 wurden im Universitätsklinikum Erlangen 236 Patienten mit einem „true“ Double Outlet Right Ventricle operiert. Davon konnten 147 Patienten (62,3%) biventrikulär korrigiert werden. Die Diagnose eines DORV wurde dann gestellt, wenn Aorta und Pulmonalarterie zu 100% aus dem rechten Ventrikel entspringen. Unter den nachuntersuchten Patienten sind keine Patienten mit einem sogenannten DORV vom Fallot-Typ subsummiert. Als „true“ DORV werden dabei nur die Patienten gezählt, bei denen ein zusätzlicher subaortaler Konus vorhanden ist und keine aortomitrale Kontinuität vorliegt. Dies wurde anhand von echokardiographischen Darstellungen in Kombination mit Herzkatheteruntersuchungen (HKU) festgestellt und überprüft. Die Patientenkohorte wurde je nach Lage des VSD in drei Untergruppen eingeteilt. Gruppe 1 enthält Patienten mit subaortalem VSD mit oder ohne Pulmonalstenose, Gruppe 2 solche mit subpulmonalem VSD und in Gruppe 3 befinden sich Patienten mit komplexen Formen des DORV, die entweder einen doubly-committed VSD, einen non-committed VSD, eine Kombination aus DORV und AVSD oder einen VSD entfernt von der Aorta und zusätzlich eine Obstruktion des linken Ausflusstraktes vorweisen. Das Überleben in den einzelnen Untergruppen wurde anhand von Kaplan-Meier Kurven dargestellt. Außerdem wurden die Reoperationsrate sowie das reoperationsfreie Überleben in Abhängigkeit von der Lage des VSD und dem Vorhandensein zusätzlicher Fehlbildungen erhoben. Des Weiteren wurden verschiedene Risikofaktoren für eine erhöhte Sterblichkeit bzw. eine erhöhte Rate an Reoperationen identifiziert. Es handelte sich hierbei um eine monozentrische, rein retrospektive Studie, bei der die Patienten bis zum 31.03.1999 in der Abteilung für Herzchirurgie der chirurgischen Universitätsklinik Erlangen (Leiter Prof. Dr. med. Jürgen von der Emde), ab 01.04.1999 in der Herzchirurgischen Klinik (Leiter Prof. Dr. med. Michael Weyand) und ab 01.09.2008 in der Kinderherzchirurgischen Abteilung des Universitätsklinikums Erlangen (Leiter Prof. Dr. med. Robert Cesnjevar) operiert wurden. Die Patientendaten wurden den digitalisierten Akten aus dem Patientenverwaltungsprogramm Soarian Clinics (Soarian Health Archive, Cerner, Kansas City, USA) und THG-QIMS (Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgisches Qualitäts- und Informationsmanagementsystem, Münster, Deutschland) entnommen. Für die Daten vor 1996 wurde Einsicht in die Papierakten aus dem Kinderklinik-Archiv genommen. Der postoperative Verlauf der Patienten wurde anhand von digitalisierten Patientenkurven und aktuellen Berichterstattungen der nachbetreuenden Kinderkardiologen analysiert. Die statistische Auswertung der Daten erfolgte mithilfe des Statistikprogrammes SPSS, „Statistical Package for the Social Sciences” (SPSS Statistics for Windows, Version 24.0 und 25.0, IBM Corp. 2012, Armonk, NY, USA), sowie durch Unterstützung des Instituts für Medizininformatik, Biometrie und Epidemiologie der FAU Erlangen. Die Überlebensstatistik wurde anhand von Kaplan-Meier-Kurven erstellt und zwischen den drei Untergruppen mittels Log Rank Tests verglichen. Ein p-Wert kleiner 0,05 wurde als statistisch signifikant angenommen. 3. Ergebnisse Die Ergebnisse unterscheiden sich signifikant zwischen den drei Untergruppen.In Gruppe 1 (n=94) mit subaortalem VSD, davon 73 Patienten mit zusätzlicher Pulmonalstenose, wurde die Korrektur-OP im durchschnittlichen Alter von 30,1 ± 5,2 Monaten durchgeführt. Die Überlebensrate 20 Jahre nach OP betrug in dieser Gruppe 88,8% (95%CI:[78,2;99,4]) mit einem reoperationsfreien Überleben nach 10 Jahren von 73% (95%CI:[62,2;83,8]). Von insgesamt 19 Patienten der Gruppe 2 mit subpulmonalem VSD wurde bei14 Patienten eine Taussig-Bing Konstellation festgestellt. Diese Anomalie erfordert aufgrund der speziellen Pathophysiologie (wie bei Transpositionen) eine frühzeitige und komplexe Operation. In 68,4% der Patienten aus Gruppe 2 musste daher eine arterielle Switch-OP durchgeführt werden. Das durchschnittliche Alter bei OP betrug 11,8 ± 6,2 Monate. Die Überlebensrate nach 20 Jahren lag in dieser Gruppe bei 73,3% (95%CI:[53,3;93,3]), das reoperationsfreie Überleben nach 10 Jahren bei 29,6% (95%CI[4,1;55,1]) was sich vor allem durch die im Verlauf auftretenden Stenosierung des rechten Ausflusstraktes sowie des Aortenbogens erklären lässt. Bei Patienten der Gruppe 3 mit „complex“ DORV (n=34) wurden abhängig von der Form des DORV individuelle Korrekturoperationen durchgeführt. Das durchschnittliche Korrekturalter lag bei 13,1 ± 3 Monaten. Nach 20 Jahren Nachverfolgung lebten kumuliert noch 71,7% (95%CI:[40,7;100]) der Patienten. Das reoperationsfreie Überleben nach 10 Jahren lag mit 50,9% (95%CI:[21,5;80,3]) etwa bei der Hälfte der Patienten. Insgesamt wurden bei 39,5% der gesamten Kohorte vor der Korrektur palliative Maßnahmen ergriffen. Zum Beispiel ein Banding der Pulmonalarterie (PA Banding, n=13), ein zentraler aortopulmonaler Shunt (AP-Shunt, n=18) oder ein modifizierter Blalock-Taussig-Shunt (BT-Shunt, n=4). Als signifikante Risikofaktoren für Reoperationen konnten die Anlage eines rechtsventrikulären Ausflusstrakt-Patches (RVOT-Patch, p=0,018) sowie eines Conduits zwischen rechtem Ventrikel und Pulmonalarterie (RVPA-Conduit, p<0,0001) festgestellt werden. Die Nachbeobachtungszeit betrug im Durchschnitt 10,8 Jahre (95%CI:[9,3;12,3]) nach biventrikulärer Korrektur. 4. Schlussfolgerungen Patienten aus Gruppe 2 mit subpulmonaler Lage des VSD benötigten am häufigsten Reoperationen; das reoperationsfreie Überleben nach 10 Jahren lag bei „nur“ 29,6% (95%CI:[4,1;55,1]). Die subpulmonale Lage des VSD konnte als statistisch signifikanter Risikofaktor für einer erhöhte Sterblichkeit und häufigere Reoperationen identifiziert werden. In den anderen Gruppen konnten zufriedenstellendere Ergebnisse erzielt werden. Trotz eines ähnlichen Korrekturalters mussten in Gruppe 3 mit komplexem DORV seltener Reoperationen bei vergleichbarer Überlebensrate durchgeführt werden. Eine relativ geringe Reoperationsrate sowie eine Überlebensrate von 88,8% (95%CI:[78,2;99,4]) nach 20 Jahren für die Patienten der Gruppe 1 mit subaortalem VSD ist überdies sehr erfreulich. Die Bewertung der Einzelergebnisse ist in Bezug auf die Heterogenität des Krankheitsbildes und die Komplexität der Operationstechniken für die einzelnen Gruppen zum Teil erschwert. RVOT-Patches und RVPA-Conduits wurden außerdem als Risikofaktoren für spätere Reoperationen festgestellt.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Mechanische Evaluation CAD/CAM-gefräster Dentalrestaurationen
    (2024) Böhm, Martin; Lohbauer, Ulrich
    Hintergrund und Ziele Zur Herstellung von CAD/CAM-gefrästem Zahnersatz werden vorzugsweise spröde Materialien wie Glaskeramik oder Zirkonoxid eingesetzt. Diese sind während des Fräsvorgangs einem ständigen Bearbeitungsreiz ausgesetzt. Das Ziel dieser Arbeit war es, die Auswirkungen des Fräsvorganges auf die Biegefestigkeit von CAD/CAM-gefertigten Dentalrestaurationen zu untersuchen. Ein Literaturvergleich soll die hier ermittelten Werte mit gängigen experimentellen Verfahren zur Prüfköperherstellung vergleichen und bewerten. Da die CAD/CAM-gestützte Fertigung dentaler Restaurationen einen zunehmenden Stellenwert in der Zahnmedizin einnimmt, war es darüber hinaus Ziel dieser Arbeit, den digitalen Workflow bezüglich Anwenderfreundlichkeit, zeitlichen und wirtschaftlichen Aspekten gerade gegenüber den konventionellen Herstellungsmethoden von Zahnersatz, zu beurteilen. Material und Methode Um den Einfluss des Fräsvorganges auf ein Material zu untersuchen, wurde der Parameter der biaxialen Biegefestigkeit ermittelt. Getestet wurden hierzu jeweils 30 im subtraktiven Fräsverfahren hergestellte Proben der Materialien IPS e.max® CAD (Ivoclar), Vita Enamic® (VITA Zahnfabrik) und Grandio® blocs (VOCO). Jedem gefrästen Prüfkörper lag derselbe Datensatz im STL-Format zugrunde, welcher durch die einmalige digitale Konstruktion der Probe im parametrischen Open-Source-3D-Modellierer FreeCAD erstellt wurde. Die erstellte STL-Datei wurde anschließend in das Softwaremodul Zirkonzahn-Nesting (Zirkonzahn) transferiert. Dort konnten der Prüfkörperdatensatz virtuell in einem Materialblock positioniert und die Fräsbahnen berechnet werden. Innerhalb des Moduls wurde die Frässtrategie „High Quality“ gewählt, mit der die feinsten Ergebnisse zu erwarten waren. Gefräst wurden die Proben mit der Fräsmaschine M5 Heavy Metal (Zirkonzahn). Jede Probe wurde in einem separaten Fräsvorgang angefertigt, wobei je nach Material werkstoffspezifische Fräsersätze zum Einsatz kamen. Ein Wechsel der Fräsersätze erfolgte dann jeweils nach 15 Fräsvorgängen. Die IPS e.max® CAD-Prüfkörper wurden anschließend einem Kristallisationsbrand unterzogen. Die biaxialen Biegefestigkeiten wurden im 4-Kugelversuch ermittelt und Weibull-statistisch ausgewertet. Parallel dazu wurden 3 dentale Restaurationen (2 Kronen an den Zähnen 16 und 21 und 1 Inlay / Mesial – okklusal – distal, am Zahn 26) jeweils aus den Materialien IPS e.max® CAD und den Zirkoniumdioxiden Prettau® und Prettau® 4 Anterior® (Zirkonzahn) CAD/CAM-gestützt angefertigt. Zum Einsatz kamen hierfür der Intraoralscanner Trios® 3 (3Shape A/S, Kopenhagen, Dänemark) und analog zur Fertigung der Prüfkörper die CAD-Software-Module der Firma Zirkonzahn, sowie oben genanntes Fräsgerät. Die Anfertigung einer Anleitung „Vom Intraoralscan zur Krone“ im Rahmen der Restaurationsherstellung, sollte den digitalen Workflow dokumentieren und dadurch die Anwenderfreundlichkeit im klinischen Alltag beurteilbar machen. Ergebnisse Folgende charakteristische, nach Weibull ermittelte Festigkeitswerte (σ0) und Weibullmoduli (m) wurden gemessen: σ0 = 485,84 MPa / m = 6,2 (IPS e.max® CAD), σ0 = 163,46 MPa / m = 19,3 (Vita Enamic®), σ0 = 299,47 MPa / m = 19,0 (Grandio® blocs). Das gemessene Rauheitsprofil (Rz-Werte) exemplarisch ausgewählter Prüfkörper sank jeweils mit zunehmender Abnutzung der zur Herstellung eingesetzten Fräser bei allen Materialien (IPS e.max® CAD: Probe 5 = 5,39 µm / Probe 14 = 4,12 µm, Vita Enamic®: Probe 1 = 12,04 µm / Probe 29 = 5,44 µm, Grandio® blocs: Probe 2 = 4,31 µm / Probe 20 = 2,62 µm). Sich ändernde Rautiefen korrelierten dabei allerdings nicht mit der zugehörigen Biegefestigkeit. Die im Rahmen der Beurteilung des digitalen Workflows angefertigten dentalen Restaurationen erfüllten die allgemeingültigen zahntechnischen Anforderungen bezüglich Passgenauigkeit und Ästhetik. Schlussfolgerungen Die nach CAD/CAM Bearbeitung gemessenen Biegefestigkeiten der Materialien lagen signifikant unter den nach optimalen Laborbedingungen ermittelten Vergleichsdaten. Die Werte lagen zwar in ähnlichen von den Herstellern genannten Bereichen, jedoch spielt die Prüfmethode und der Bearbeitungszustand der Oberfläche eine entscheidende Rolle und macht dadurch einen Vergleich nur sehr eingeschränkt möglich. Die hohen Biegefestigkeitswerte zusammen mit einer breiten und langjährigen klinischen Evidenz zum Material IPS e.max® CAD bestätigen die Eignung für den Einsatz als kaulasttragendes Restaurationsmaterial für die Einzelzahnversorgung im Seitenzahnbereich. Für die Materialien Vita Enamic® und Grandio® blocs besteht jedoch nur eine sehr geringe klinische Evidenz und die Eignung muss aus präklinischen Laborwerten abgeschätzt werden. Beide Materialien liegen deutlich unter dem Niveau von IPS e.max® CAD, wobei Grandio® blocs noch ein höheres Biegefestigkeitsniveau aufweist. Der digitale Workflow und damit die praxistaugliche Umsetzbarkeit dieser Art des Fertigungsprozesses wurden als positiv und zukunftsweisend bewertet. Eine im Vergleich zur konventionellen Herstellung erhöhte Anwenderfreundlichkeit, die geringeren Fertigungskosten und eine kürzere Anfertigungszeit der Restaurationen, sind Erkenntnisse, die sich mit der Fachliteratur decken.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Hochauflösende, kontrastmittelfreie Darstellung des Gefäßsystems von Mäusennieren mittels optoakustischer Mesoskopie
    (2024-01-23) Göbel, Colin; Knieling, Ferdinand
    Abstract Background: Chronic kidney disease (CKD) is a global burden affecting both children and adults. Novel imaging modalities hold great promise to visualize and quantify structural, functional, and molecular organ damage. The aim of the study was to visualize and quantify murine renal vasculature using label-free raster scanning optoacoustic mesoscopy (RSOM) in explanted organs from mice with renal injury. Material and methods: For the experiments, freshly bisected kidneys of alpha 8 integrin knock-out (KO) and wildtype mice (WT) were used. A total of n=7 female (n=4 KO, n=3 WT) and n=6 male animals (n=2 KO, n=4 WT) aged 6 weeks were examined with RSOM optoacoustic imaging systems (RSOM Explorer P50 at SWL 532nm and/ or ms-P50 imaging system at 532 nm, 555 nm, 579 nm, and 606 nm). Images were reconstructed using a dedicated software, analyzed for size and vascular area and compared to standard histologic sections. Results: RSOM enabled mapping of murine kidney size and vascular area, revealing differences between kidney sizes of male (m) and female (f ) mice (merged frequencies (MF) f vs. m: 52.42±6.24 mm2 vs. 69.18±15.96 mm2, p=0.0156) and absolute vascular area (MF f vs. m: 35.67±4.22 mm2 vs. 49.07±13.48 mm2, p=0.0036). Without respect to sex, the absolute kidney area was found to be smaller in knock-out (KO) than in wildtype (WT) mice (WT vs. KO: MF: p=0.0255) and showed a similar trend for the relative vessel area (WT vs. KO: MF p=0.0031). Also the absolute vessel areas of KO compared to WT were found significantly different (MF p=0.0089). A significant decrease in absolute vessel area was found in KO compared to WT male mice (MF WT vs. KO: 54.37±9.35 mm2 vs. 34.93±13.82 mm2, p=0.0232). In addition, multispectral RSOM allowed visualization of oxygenated and deoxygenated parenchymal regions by spectral unmixing. Conclusion: This study demonstrates the capability of RSOM for label-free visualization of differences in vascular morphology in ex vivo murine renal tissue at high resolution. Due to its scalability optoacoustic imaging provides an emerging modality with potential for further preclinical and clinical imaging applications.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Computertomographie-basierte Bestimmung der linksventrikulären Funktionsparameter: Einfluss von Matrixgröße, Anzahl der rekonstruierten Phasen und Schichtdicke
    (2024) Steinmann, Bettine; Achenbach, Stephan
    Unterschucht wurde der Einfluss der Rekonstruktionsparameter Matrixgröße, Anzahl der rekonstruierten Phasen und Schichtdicke bei der Bestimmung der LV-Funktionsparameter mittels eines Dual-Source CT Scanners der dritten Generation.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Einfluss von biomechanischem Stress auf Binde- und Hornhautepithelzellen
    (2024-01-24) Burgemeister, Fabian; Paulsen, Friedrich
    1. ZUSAMMENFASSUNG 1.1 Hintergrund und Ziele In der vorliegenden Arbeit wird ein in vitro Zellkultur-Flusssystem etabliert, um eine humane telomerase-immortalisierte Hornhautepithel-Zelllinie (hTCEpi Zellen) unter verschiedenen Scherbeanspruchungen zu analysieren. Dies soll die physiologischen Bewegungen des Tränenfilms auf der Augenoberfläche nachahmen um so Veränderungen der hTCEpi Zellen auf wechselnde Scherkräfte aufzuzeigen und diese miteinander zu vergleichen. Die hTCEpi Zellen werden mittels eines Pumpsystems der Firma ibidi einer diskontinuierlich- oszillierenden und einer kontinuierlich-unidirektionalen Scherbeanspruchung ausgesetzt. Zum Vergleich werden hTCEpi Zellen untersucht, die ohne Scherbeanspruchung bebrütet werden. 1.2 Methoden Die hTCEpi Zellen werden durch Verwendung eines Zellkultur-Flusssystems der Firma ibidi für drei Tage in einem Brutschrank bei 37° Celsius und 5% CO2 bebrütet. Es werden drei verschiedene Versuchsbedingungen miteinander verglichen. Es erfolgt der Einsatz einer Standkultur, sowie das Nachahmen vom physiologischem Blinzel des Augenlids und die damit verbundene Bewegung vom Tränenfilm über der Hornhaut. Dies kann mit dem ibidi Pumpsystem simuliert werden. Die hTCEpi Zellen werden einem diskontinuierlich- oszillierenden Mediumfluss (66mbar, Mediumfluss 2250ms in die eine Richtung; 2250ms in die andere Richtung; 3 Sekunden Pause; 3 Tage) und einem kontinuierlich-unidirektionalen Mediumfluss (15 mbar in eine Richtung; 3 Tage) ausgesetzt. Nachdem die hTCEpi Zellen jeweils für drei Tage kultiviert worden sind, werden die Expressionsprofile ausgewählter Proteine, die für die Zellkontakte und Verbindungen der Zellen untereinander verantwortlich sind, sowie die Zellmorphologie der hTCEpi Zellen näher betrachtet. Die Zelloberfläche und die Zytoskelettarchitektur werden mittels Rasterelektronenmikroskopie und Immunfluoreszenz untersucht. Dazu wird die Proteinexpression von Desmoplakin, dem Tight Junction-Protein 1B (TJP1B), sowie Occludin mittels Western Blot analysiert und ihre Lokalisierung mittels Immunfluoreszenz nachgewiesen. Zur Beurteilung der Bildung membrangebundener Muzine (MUC), die von den hTCEpi Zellen gebildet werden, werden Muzine durch histologischer Färbung und mittels Immunfluoreszenz gegen MUC1, -4 und -16 analysiert. 1.3 Ergebnisse In Abhängigkeit der Scherbeanspruchung zeigen die durchgeführten Untersuchungen einen Einfluss auf die Expression von Proteinen der Zellkontakte (z.B. Desmoplakin, Occludin und TJP1B). Es können zusätzlich signifikante morphologische Veränderung der hTCEpi Zellen aufgezeigt werden. Unter einer diskontinuierlich-oszillierenden Scherbeanspruchung zeigen die hTCEpi Zellen eine typische abgeflachte, polygonale Zellform der oberflächlichen Schicht des mehrschichtig, unverhornten Plattenepithels. Die Zellen der Standkulturen erscheinen kleiner und runder. Unter zunehmender Scherbeanspruchung legen sich die Zellen näher aneinander und es zeigen sich weniger extrazelluläre Freiräume zwischen benachbarten Zellen. Hierbei weisen die Zellen unter diskontinuierlich-oszillierender Scherspannung die geringsten extrazellulären Freiräume auf. Ein Rückschluss auf die Ausrichtung der Zellen und deren Vernetzungen im Hinblick auf die Strömungsrichtung kann nicht dargestellt werden. Durch die Bengal Rosa Färbung können in allen drei Zellkulturen Muzinschichtdefekte nachgewiesen werden. Bei der kontinuierlich- unidirektionaler Scherbeanspruchung liegen die Bengal Rosa positiven Zellen vermehrt in Zellgruppen zusammen. Bei der Betrachtung der Zellen kann das Zytoskelettfilament F-Aktin in allen drei Versuchsreihen als ein großer Bestandteil der Zellmembranen aufgezeigt werden. Eine Ausrichtung der F-Aktin Filamente in Strömungsrichtung kann hierbei nicht nachgewiesen werden. Durch den Western Blot wird die Einwirkung der Scherkräfte auf die Expression von TJP1B, Occludin und Desmoplakin nachgewiesen. Diese Proteine sind Bestandteile der Aufrechterhaltung von Zellkontakten. Die Expression von TJP1B, Occludin und Desmoplakin steigt mit zunehmender Stärke der Scherkräfte an. Bei Desmoplakin ergibt sich der deutlichste Anstieg der Expression in den Flusskulturen. Unter einer diskontinuierlich-oszillierender Scherbeanspruchung kann eine siebenfache höhere Expression im Vergleich zur Standkultur nachgewiesen werden. In der Immunfluoreszenz sind alle drei Muzine MUC1, MUC4 und MUC16 unabhängig von der Scherbeanspruchung nachweisbar. Die Muzine MUC1, -4 und -16 zeigen in der Immunfluoreszenz subjektiv die stärkste Immunreaktion unter kontinuierlich-unidirektionalen Bedingungen. Bei der Standkultur ist auffällig, dass sich MUC1 an den Zellgrenzen lokalisiert. Im Hinblick auf den Nachweis von MUC4 und MUC16 ist die Verteilung der Muzine bei Standkulturen und bei Kulturen mit Scherbeanspruchung unregelmäßig im Zellinneren verteilt. 1.4 Schlussfolgerung Die durchgeführten Untersuchungen zeigen, dass eine Scherbeanspruchung, wie sie an der Augenoberfläche durch den Lidschlag auftritt, eine nachweisbare Auswirkung auf die Hornhautepithelzellen hat. Es kommt zu Veränderungen vom Zytoskelett und beeinflusst die Expression vom verschiedenen Zellproteinen die für die Aufrechterhaltung der Zellbarrieren und den Zellkontakten zwischen den Zellen verantwortlich sind. Die Befunde untermauern damit die physiologisch- mechanische Bedeutung der Tränenflüssigkeitsbewegung auf dem Hornhautepithel. Damit zeigt das hier etablierte Modell, dass es für in vitro Untersuchungen von Augenoberflächenepithelien nützlich sein kann, da es eine wesentlich physiologischere Reproduktion der in vivo Situation darstellt als die üblicherweise angewandten statischen Kulturbedingungen.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Komparative Analyse klinischer und demographischer Charakteristika von Patienten mit inflammatorischen Erkrankungen der Nase
    (2024-01-16) Morgenthaler, Lisa; Mueller, Sarina
    In dieser Arbeit wurden die Einschränkung der präoperativen Lebensqualität von Patienten mit chronischer Rhinosinusitis (CRS) vor funktioneller endoskopischer Nebenhöhlenchirurgie (FESS) untersucht. Das insgesamt 123 Patienten umfassende Patientenkollektiv wurde in 3 Gruppen aufgeteilt: CRS mit Polyposis nasi (CRSwNP, 53 Pat.), CRS ohne Polyposis nasi (CRSsNP, 32 Pat.) und eine Kontrollgruppe (38 Pat.), welche keine FESS sondern eine Septo(rhino)plastik oder Konchotomie erhielt. Bei allen Patienten wurden präoperativ demografische und patientenbezogene Daten, sowie der SNOT-22, EQ 5D5L und EQ VAS Score zur Bestimmung der Lebensqualität erhoben. Im gesamten Patientenkollektiv waren 39,8% der Patienten weiblich, das Durchschnittsalter lag bei 44,89 Jahren. Es wurden einige mit CRS assoziierte Komorbiditäten untersucht. Hierbei zeigte sich, dass in beiden CRS-Gruppen die Allergieprävalenz mit Werten von jeweils über 56% im Vergleich zur Kontrollgruppe (33,3%) deutlich erhöht war, wobei eine Signifikanz nur für die CRSwNP Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe nachgewiesen werden konnte (p=0,03). Dies bestätigte die Relevanz von Allergien als Komorbidität der CRS. 23,8% der untersuchten Patienten litten unter Asthma, der Anteil in der Gruppe CRSwNP war mit 39,6% signifikant höher als in den anderen Gruppen (p=0,001). Von insgesamt 16 Patienten mit ASS-Intoleranz kamen 14 aus der CRSwNP Gruppe. Bei 22,64% der Patienten der CRSwNP Gruppe konnte eine Samter-Trias (Polyposis nasi, ASS-Intoleranz, Asthma) beschrieben werden. In einigen bisher durchgeführten Studien zeigte sich unter CRS Patienten ein erhöhter Anteil depressiver Patienten im Vergleich zur Normalbevölkerung.3 In unserem Patientenkollektiv zeigten sich mit 12,2% weder erhöhte Werte, noch konnte ein signifikanter Unterschied zwischen den einzelnen Gruppen nachgewiesen werden. In der Kontrollgruppe (42,9%) waren deutlich mehr aktive Raucher eingeschlossen als in den CRS Gruppen (CRSwNP 22%, CRSsNP 18,8%). Im Vergleich der Pack Years wies die CRSwNP Gruppe den höchsten Wert auf, jedoch ohne signifikante Unterschiede zu den anderen Gruppen. Die Auswertung der Daten des SNOT-22-Scores zeigte, dass die Gruppe der CRSwNP Patienten im Durchschnitt den höchsten Gesamtscore (36,81/110 P.) aufwies, gefolgt von der CRSsNP und der Kontrollgruppe. Laut Hopkins et al liegt die MCID (=minimal clinically important difference) bei 8,9 Punkten4. Laut Rudmik et al. profitieren Patienten von einer OP ab einem präoperativen SNOT-22-Score von über 20 Punkten.5 Dieses Kriterium war im Durchschnitt in allen unseren Patientengruppen erfüllt. Sogar in der Kontrollgruppe (für die die MCID formal nicht gilt), zeigten nur 14 der 38 Patienten einen SNOT-Score von über 20 Punkten. Patienten mit ASS-Intoleranz hatten in dieser Datenerhebung einen deutlich höheren SNOT-22 Score (46,0 Punkte) als Patienten ohne ASS-Intoleranz (30,28 Punkte). Sie profitieren somit in besonderem Maße von der FESS, sofern postoperativ eine ASS-Desensibilisierung fortgeführt wird.6 Zudem empfahlen Rudmik et al., dass dem SNOT-22-Score von >20 Punkten bereits ein konservativer Therapieversuch mit topischen und systemischen Glukokortikoiden vorangegangen sein sollte.5 Beim hier untersuchten Patientenkollektiv wurde eine topische Glukokortikoidgabe lediglich von 56,8% der CRSwNP und 48,1% der CRSsNP Patienten präoperativ durchgeführt. Eine präoperative systemische Therapie erhielten lediglich 26,7% bzw. 25% der Patienten. Dies sollte in Zukunft konsequenter umgesetzt werden, um nicht indizierte Operationen zu vermeiden. Die Aufschlüsselung in die 5 Domänen des SNOT-Scores brachte weitere Ergebnisse: Bei den beiden CRS Gruppen waren die rhinologischen Symptome der Domäne 1 die führende Symptomatik. Bei der CRSwNP Gruppe korrelierte dies direkt negativ mit einem schlechteren EQ VAS Score, der die Gesamtlebensqualität der Patienten widerspiegelt. Bei den CRSsNP Patienten zeigte sich bei ebenfalls führender Symptomatik der Domänen 1+2 im EQ VAS Score die größte negative Korrelation mit den Domänen 4+5 (psychologische und Schlafdysfunktionen). Somit sollten diese Domänen ein größeres Gewicht in Anamnese und in der Therapieentscheidung der CRSsNP Gruppe einnehmen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass bei den präoperativen Einschränkungen die rhinologische Symptomatik als führend und ausschlaggebend für die Entscheidung zur OP angesehen werden kann. Bei CRSsNP Patienten sollte anamnestisch ein weiterer Schwerpunkt auf psychische und schlafassoziierte Beschwerden gelegt werden, da diese, wenn vorhanden, eine vermehrte Einschränkung der Gesamtlebensqualität verursachen können.