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Recent Submissions

Doctoral thesis
Open Access
Computational modelling and simulation of heart electromechanics – from (smoothed) finite element methods towards a ligand-receptor model
Schriftenreihe Technische Dynamik : 9, (2024) Martonová, Denisa; Leyendecker, Sigrid
Nowadays, computational modelling and simulation have become powerful tools in medical sciences due to their considerable potential to assist clinicians in diagnosing the source of a disease, the kind of a therapy, or in training for a surgical operation. The focus of this thesis is on modelling and simulation of heart electromechanics. The importance is highlighted by the fact that cardiovascular diseases are currently the main cause of death worldwide. Despite rapid development in the last decades, cardiac modelling and simulation are still the subject of intensive research. It remains a challenging task to create an efficient computational heart model including all necessary ingredients. The overall aim of the present doctoral thesis is to develop a robust and accurate computational model of rat heart electromechanics, which is calibrated with experimental data. This cumulative thesis is presented as a compilation of six journal publications and one conference proceeding, which are grouped into four research contribution parts. To begin, the work is focused on creating a novel material model for passive cardiac mechanics. It is calibrated with experimental data in healthy rat cardiac tissue and in tissue 14 days after an induced myocardial infarction. The simulation results using the derived parameters show a close agreement with the experimental data. Then, utilising the suggested model and the determined parameters, it is studied how a weakened heart, suffering from a restrictive cardiomyopathy, may be supported from the outside by applying an external support pressure. Based on the simulation model, the optimal support pressure needed for the restoration of the healthy left-ventricular ejection fraction and end-diastolic volume is computed for different stages of ventricular fibrosis. Further, apart from the improvements on the material modelling level, the thesis focuses on a novel numerical method for the simulation of cardiac mechanics, i.e. multiple smoothed finite element methods are extended for the modelling and simulation of active cardiac contraction. It turned out that the method is very suitable for the simulation of the cardiac cycle. This is due to its ability to significantly reduce the volumetric locking problem, being present when large deformations occur, nearly incompressible material is utilised and the computational domain is discretised with tetrahedrons. Finally, in addition to the continuum approach on the organ-scale level, a cell-scale level two-state receptor binding model is established to investigate the influence of diverse hormone secretion patterns as well as to determine the optimal drug dose in order to restore the reference cellular responsiveness, being decreased under various pathological conditions. A possible inclusion into the established heart model is discussed.
Doctoral thesis
Open Access
Langzeitergebnisse der adjuvanten HDR-Brachytherapie (4x3Gy) mit chirurgischer Exzision und plastischer Rekonstruktion in der Behandlung therapieresistenter Keloide
(2024) Huber, Isabelle; Strnad, Vratislav
Keloide sind gutartige Hauttumore, die mit Juckreiz und brennenden Schmerzen einhergehen und erhebliche ästhetische, physikalische und soziale Beeinträchtigungen mit sich bringen. Dadurch haben sie deutliche Auswirkung auf die Lebensqualität der betroffenen Patienten. Therapieoptionen sind durch ihre teils gravierenden Nebenwirkungen limitiert und oft ist ein unzufriedenes Ergebnis zu beobachten, das mit einer hohen Therapieresistenz und hohen Rezidivraten einhergeht. Die Keloidexzision mit adjuvanter HDR- Brachytherapie zeigt bei therapieresistenten, rezidivierenden Keloiden derzeit die besten Ergebnisse. In dieser monozentrisch klinisch retrospektiven Studie wurden 10 Patienten und insgesamt 12 therapieresistente Keloide 18 Monate bis 12 Jahre nach Keloidexzision und adjuvanter brachytherapeutischen Behandlung (4x3 =12 Gy) zur Nachuntersuchung in das Universitätsklinikum Erlangen einbestellt. Mit Hilfe standardisierter Fragebogen und standardisierter Fotoaufnahmen wurde das Langzeitergebnis der Therapie hinsichtlich Rezidivraten, Nebenwirkungen, Komplikationen und Zufrie- denheit von allen Patienten und 10 unabhängigen Ärzten beurteilt. Zudem wurden die Patienten hinsichtlich der Verbesserung der Lebensqualität durch die Therapie befragt. Alle Patienten litten unter therapieresistenten Keloiden, die jahrelang mit mindestens 2 verschiedenen Therapieoptionen ohne Erfolg behandelt wurden. Unter kombinierter Keloidexzision mit HDR- Brachytherapie zeigte sich bei niedrigen Rezidivraten von 16% eine deutliche Reduktion von Schmerz und Juckreiz in 87,5-88% der Fälle, sowie ein zufriedenstellendes subjektives Ergebnis („sehr zufrieden“ , „eher zufrieden“) bei 70% der Patienten und 73% der Ärzte. Betroffe- ne Patienten profitierten besonders von einer deutlichen Symptomreduktion und Rezidivfreiheit. Ästhetische Verbesserungen korrelierten hingegen nicht mit der Verbesserung der Lebensqualität. Insgesamt gaben 60% der Patienten an durch den Eingriff eine Verbesserung der Lebensqualität zu empfinden. Beste Ergebnisse erzielten Patienten, welche im weiteren Verlauf bei Reaktivität des Narbengewebes eine rechtzeitige adjuvante Kryotherapie und TAC- Injektionen initiierten (60%). Langzeitkontrollen in den ersten 12-24 Monaten mit eventueller erneuter Therapieeinleitung nach individuellem Schema erwiesen sich besonders wichtig in der Rezidivprophylaxe. Während 50% der Patienten in der Vortherapie mit Kryotherapie und TAC- Injektionen starke Nebenwirkungen wie Ulzerationen, Schmerzen, Blasenbildung und lokale Entzündungsreaktionen mit Pusentleerung erlitten, fielen die Nebenwirkungen der HDR- Brachytherapie mit Hypopigmentierungen als häufigste Nebenwirkung (n=6), Hyperpigmentierungen (n=2), Hypotrophien (n=3), Hypertrophien (n=1) und Teleangiektasien (n=3) eher mild aus. Zu Wundheilungsstörungen im Sinne einer Ulzeration und Hämatombildung mit Nekrosebildung kam es bei 2 Patienten. Eine maligne Entartung als Langzeitnebenwirkung der Strahlentherapie wurde bei keinem Patienten beobachtet. Um eine Diskrepanz zwischen medizinischer Sicht und Patientenerwartung zu ver- hindern ist vor Beginn der Therapie das Therapieziel genau zu definieren und der Patient ausführlich aufzuklären. Da ein Keloidrezidiv von Ärzten oft fälschlicher- weise als Hypertrophie gedeutet wurde, sind Fortbildungen über die Eigenschaften und die Therapie der Keloiderkrankung auch bei geschultem Personal besonders wichtig. Eine Kombinationstherapie aus der chirurgischen Keloidexzision mit plastischer Rekonstruktion und adjuvanter HDR-Brachytherapie mit postinterventioneller Kryo- und Glukokortikoidtherapie bei Reaktivierung des Narbengewebes hat sich als besonders effizient in der Behandlung therpieresistenter Keloide erwiesen. Um die Ergebnisse unserer Studie zukünftig zu festigen sind weitere Studien mit größeren Patientenkollektiven nötig. Wir freuen uns über weitere Erkenntnisse über die Behandlungsstrategien in der Therapie der Keloide, die niedrige Rezidivraten, hohe Compliance und ein kosmetisch zufriedenstellendes Ergebnis erzielen.
Doctoral thesis
Open Access
Ansätze zur Optimierung von Frequenzsprung-Spreizverfahren für Telemetriesysteme in interferenzlimitierten Kanälen
(2024-02-14) Rauh, Sebastian; Heuberger, Albert
Die ganzheitliche Vernetzung von Systemen ist eines der Ziele des Internets der Dinge (IoT). Hierarchisch übergeordneten Systemen sollen so u. a. Sensordaten zur Verfügung gestellt werden. Zur Datenübertragung werden zunehmend Telemetriesysteme mit geringem Energieverbrauch bei gleichzeitig hoher Reichweite eingesetzt. Diese auch als Low-Power Wide-Area Networks (LPWAN) bezeichneten Funksysteme nutzen häufig die lizenzfreien Industrial, Scientific and Medical (ISM) und Short-Range-Devices (SRD) Frequenzbänder unterhalb 1 GHz. Den Vorteilen dieser Frequenzbänder stehen nachrichtentechnische Herausforderungen gegenüber. So ist eine hohe Übertragungssicherheit nur durch störresistente Übertragungsverfahren erreichbar. Frequenzsprung-Spreizverfahren (FHSS) und die Verwendung von Kanalcodierung sind eine der Möglichkeiten. Für dynamische Störumgebungen sind zudem Adaptive (AFHSS) und Kognitive Frequenzsprung-Spreizverfahren (CFHSS) vielversprechende Ansätze. Eine Bewertung der Leistungsfähigkeit von FHSS-, AFHSS- und CFHSS-Verfahren mit geringer Latenz blieb bislang offen. Diese Arbeit knüpft hier an und untersucht die Zuverlässigkeit dieser Kanalzugriffsverfahren. Ausgangspunkt ist eine Analyse empirischer Kanalzugriffe in den sub-GHz ISM-/SRDBändern. Mit Fokus auf die Anwendung von LPWANs in industriellen Umgebungen basiert diese auf einer in einem mittelständischen Maschinenbauunternehmen durchgeführten Messkampagne. Mit dem komplexwertigen Basisbandsignal als Grundlage und einer auf Bildverarbeitungsmethoden beruhenden Signalverarbeitungskette erfolgt die Detektion konkurrierender Kanalzugriffe in Zeit- und Frequenzdimension. Die für einzelne Störsysteme abgeleiteten Zugriffsattribute Zugriffslänge, Mittenfrequenz, Bandbreite und mittlere Zugriffsrate dienen schließlich als Grundlage eines abgeleiteten Kanalzugriffsmodells. Zur Untersuchung der Leistungsfähigkeit von FHSS-Verfahren in interferenzlimitierten Kanälen werden die Störungen und die Nutzübertragung des LPWANs in Bezug zueinander gesetzt. Die Modellierung erfolgt hierzu durch eine zeitdiskrete homogene Markov-Kette. Durch Modellierung der Koexistenz wird die mittlere Decodierfehlerwahrscheinlichkeit der eingesetzten Kanalcodierung bestimmt. Hierbei wird die Verteilungsdichtefunktion der Überlagerungslängen von Referenzübertragung und konkurrierenden Kanalzugriffen iterativ berechnet. Mit der entwickelten Methodik wird schließlich die mittlere Paketfehlerwahrscheinlichkeit sowie deren unteren Grenzen für FHSS- und AFHSS-Verfahren semi-analytisch berechnet. Für exemplarische Szenarien wird zudem die untere Grenze von CFHSS-Verfahren simulativ untersucht und Schlussfolgerungen abgeleitet. Die entwickelte Methodik stellt somit u. a. einen Ausgangspunkt für weiterführende Entwicklungen von Verfahren zur Erzeugung und Optimierung von Frequenzsprungsequenzen und Frequenzsprung-Spreizverfahren dar.
Doctoral thesis
Open Access
Die HIF-abhängige Regulation von Histon-Lysin-Demethylasen in der Niere
(2024) Schönau, Carlotta E.; Schödel, Johannes
Mammalian cells are extremely sensitive to changes in oxygen levels. The adaption to hypoxic conditions is mediated by hypoxia inducible factors (HIF). HIF are transcription factors which induce gene expression affecting i.e. angiogenesis, erythropoiesis, cell metabolism and proliferation. In addition to these direct effects HIF are known to induce the expression of genes encoding for epigenetic modifiers i.e. some Jumonji C histone lysine demethylases (JmjC KDMs), which enzymatically modify chromatin. KDM4B is a member of this family of enzymes. KDM4B activity induces, among others, genes such as LOX (lysyl oxidase), LOXL2 (lysyl oxidase-like 2), PDGFß (platelet-derived growth factor β) and SMAD3 (mothers against decapentaplegic homolog 3) which are known to play a role in fibrotic pathways. HIF are also involved in fibrotic processes i.e. in acute kidney injury (AKI) related renal fibrosis. However, their exact role in the development of renal fibrosis remains unclear. This work aims to analyse the HIF dependent regulation of several JmjC KDMs in the kidney, focusing on the role of KDM4B in the regulation of profibrotic genes. To address this, KDM expression levels were detected in primary human renal cells and murine tissues in which HIF was pharmacological stabilized. Small interfering ribonucleic acid (siRNA) mediated knock down experiments were used to analyse the KDM4B dependent regulation of profibrotic genes in the kidney. I detected HIF dependent regulation of several KDMs in renal cells and in kidney tissue. KDM4B knock down in renal cells resulted in a decrease of gene expression of some profibrotic genes. These results show that JmjC KDMs may play a role in the renal adaption to hypoxia mediated by the HIF signalling pathway. A KDM4B dependent regulation of profibrotic genes in the kidney seems plausible indicating an interplay between HIF and KDM4B.
Doctoral thesis
Open Access
Anwendungen kovalenter Split-Isopeptidsysteme in vitro und in planta
(2024) Lang, Martina; Sonnewald, Uwe
Split-Isopeptidsysteme sind kovalente Proteininteraktionssysteme, die auf der natürlichen Ausbildung intramolekularer Isopeptidbindungen innerhalb von Domänen des CnaB-Typs basieren. Diese Art von Domänen ist besonders in Oberflächenproteinen Gram-positiver Bakterien zu finden (Pröschel et al., 2017). Die Spaltung einer solchen Domäne in zwei individuelle Teile, einem Tag-Peptid und einem größeren Catcher-Protein, markierte den Beginn der Split-Isopeptidsysteme. Daraus entwickelten sich zahlreiche weitere Systeme, wie das bekannte Spy-System, bestehend aus SpyTag und SpyCatcher. Treffen die Interaktionspartner Tag und Catcher aufeinander, rekonstituieren diese spontan unter Ausbildung einer kovalenten Isopeptidbindung, die zwischen den Reaktionspartnern ausgebildet wird und sie irreversibel miteinander verknüpft. Die kovalente Kopplung wird durch die räumliche Nähe der reaktiven Aminosäuren ermöglicht, welche bei der Rekonstitution eine katalytische Triade bilden. Somit erfolgt die Ausbildung der Isopeptidbindung spontan und ohne den Bedarf zusätzlicher Energie, wie beispielsweise ATP. Genutzt werden kann diese Interaktion z.B. durch die individuelle Fusion von Tag und Catcher an gewünschten Proteinen, um diese kovalent miteinander zu verknüpfen oder an Oberflächen zu immobilisieren. Seit der Erfindung des Spy-Systems 2012 von Zakeri et al., wurde das Prinzip der Domänen-Spaltung auf weitere Oberflächenproteine Gram-positiver Bakterien, die eine Faltung des CnaB-Typs aufweisen, übertragen. Das am besten charakterisierte Split-Isopeptidsystem stellt jedoch das Spy-System dar. Aufgrund der hohen Effizienz und Stabilität unter einer Bandbreite von Bedingungen (pH, Temperatur, Detergenzien) und der Funktionalität sowohl in vitro als auch in vivo, wurde es für eine Vielzahl an Anwendungen herangezogen. Dazu zählen unter anderem die Herstellung von Proteinkomplexen, Hydrogelen, thermostabiler Enzyme, bis hin zu Vakzinen. Bei vielen der publizierten Methoden wurde meist ausschließlich das Spy-System verwendet. Die Kombination von zwei oder mehr orthogonalen Interaktionssystemen ermöglicht den spezifischen, gerichteten Aufbau komplexer Strukturen verbunden mit einem breiteren Anwendungsgebiet. Im Rahmen dieser Arbeit wurden verschiedene Split-Isopeptidsysteme, sowohl in vitro als auch im in planta Bereich eingesetzt, um das Anwendungsspektrum besonders durch die Kombination orthogonaler Interaktionssysteme zu erweitern und neue Methoden in planta zu entwickeln. In dieser Arbeit wurden Multiproteinkomplexe mit Hilfe des Spy-, Snoop- und 4oq1-Systems konstruiert, die Bausteine rekombinant in E. coli hergestellt, in vitro zusammengebaut und der entstandene Komplex auf dessen Funktionalität überprüft. Dazu zählt die lineare Hintereinanderschaltung funktionaler Proteine innerhalb eines Komplexes, um diese in enge räumliche Nähe zu zwingen, die geometrische Lage der Proteine zu beeinflussen, sowie die Stöchiometrie der Komponenten zu bestimmen. Angewandt wurde dies in vitro bei der linearen Verknüpfung dreier Fluoreszenzproteine, mCherry, eGFP und mTagBFP, zur Herstellung weiß-emittierender Bio-LEDs (white hybrid light-emitting diodes; WHLED). Der fluoreszente Proteinkomplex wurde in eine stabilisierende Matrix eingebettet und als Beschichtung von UV-LEDs verwendet. Die kovalente Verknüpfung der Fluoreszenzproteine verbesserte den Energietransfer zwischen den Komponenten und ermöglichte die Emission weißen Lichtes. Das Prinzip der Kombination des Spy- und Snoop-Systems zur linearen Hintereinanderschaltung konnte auch bei der Herstellung eines Multienzymkomplexes Anwendung finden. Die Enzyme Invertase, Hexokinase und Phosphoglucoisomerase wurden mit den jeweiligen Interaktionsdomänen fusioniert und bildeten nach der Herstellung der modularen Bausteine und deren kovalenter Interaktion einen funktionalen Multienzymkomplex, der in der Lage war, Saccharose zu Glucose-6-Phosphat abzubauen. Über Anwendungen von Split-Isopeptidsystemen in planta wurde bisher nur wenig berichtet. Es ist lediglich bekannt, dass das Spy- und 4oq1-System erfolgreich und funktional in N. benthamiana hergestellt werden konnten, wohingegen das Snoop-System keine Funktionalität aufgrund fehlender Expression zeigte. Mit Hilfe der Kombination von Organell-spezifischen Lokalisationssequenzen und Komponenten des Spy- und 4oq1-Systems wurde in dieser Arbeit ein kovalenter Baukasten zur spezifischen Markierung pflanzlicher Organellen geschaffen, der sich individuell und einfach an verschiedene Anwendungen im in planta Bereich anpassen lässt. So führte die transiente Co-Expression von Tag-Lokalisationskonstrukten und fluoreszenten Catcher-Konstrukten zur spezifischen Markierung und Visualisierung von Chloroplasten, Mitochondrien und des Zellkerns in N. benthamiana. Die parallele Dekoration eines Organellentyps mit Catcher-Protein und eines anderen Organells mit Tag konnte für die Verknüpfung zweier unterschiedlicher Organellenarten verwendet werden. Dies konnte am Beispiel der Komplexbildung von Chloroplasten und Mitochondrien gezeigt werden (Organellenkleber). Die Kombination des Spy- und 4oq1-Systems konnte außerdem zur simultanen Kopplung von zwei Liganden an ein Organell herangezogen werden. Die Verknüpfung erfolgte entweder linear durch Hintereinanderschaltung oder durch Bindung an ein Gerüstprotein (Scaffold). Als Liganden wurden die Fluoreszenzproteine mCherry und eGFP verwendet, die spezifisch an Chloroplasten dirigiert wurden. Beide Ansätzen könnten als Plattform für die Kopplung funktionaler Proteine an Organellen verwendet werden und als kovalentes Werkzeug für das plant metabolic engineering dienen. Zusätzlich konnte eine Methode zur einfachen und spezifischen Isolation SpyTag-markierter Chloroplasten und Mitochondrien aus Blattrohextrakt mit Hilfe magnetischer SpyCatcher-beschichteter beads entwickelt werden. Die Isolation benötigte wenig Zeit und Ausgangsmaterial und lieferte Organellen mit hoher Reinheit und guter Ausbeute. Wie auch in Lang et al., 2020 beschrieben, ist die Besonderheit das breite Anwendungsspektrum von Split-Isopeptidsystemen in planta und die Möglichkeit, verschiedene Ziele und Strukturen spezifisch zu markieren, wodurch ein kovalenter Baukasten für die Pflanzenmanipulation entstand. Als langfristiges Ziel kann die Kombination verschiedener, orthogonaler Split-Isopeptidsysteme, in Verbindung mit zellspezifischen Promotoren, sowie die parallele Markierung und Isolierung verschiedener Organellen (wie Zellkerne, Chloroplasten und Mitochondrien), Polysomen und intrazellulärer Vesikel (aus dem ER, aus dem Golgi usw.) angesehen werden. Einzeln isolierte Organellen in Verbindung mit anschließender Analytik (Proteomik, Metabolomik) könnten einen tieferen Einblick in den zelltypspezifischen Stoffwechsel, die Signalübertragung und andere Mechanismen ermöglichen (M. Lang et al., 2020). Des Weiteren bildet die Möglichkeit der simultanen stabilen Kopplung mehrerer Liganden an Organellen ein großes Potential für die gezielte Manipulation des Pflanzenstoffwechsels, die genauer untersucht werden sollte. Die in dieser Arbeit entwickelten Methoden bilden somit die Grundlage für die Weiterentwicklung des kovalenten Baukastens basierend auf Split-Isopeptidsystemen im in vitro und in planta Bereich sowie ein nützliches Werkzeug zur Herstellung funktionaler, kovalenter Proteinkomplexe.