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Recent Submissions

Doctoral thesis
Open Access
Investigation of micro-macro models for reactive transport in elastically deformable perforated media
(2024) Knoch, Jonas; Neuss-Radu, Maria
In this work we deal with mathematical models for transport processes in elastically deformable perforated media, which are motivated, for example, by biomedical applications concerning the transport of nutrients or drugs through deformable biological tissues, like pulmonary or cardiac tissue. The models are needed to provide practically relevant insights into the underlying mechanisms through numerical simulations. In this context, the heterogeneity of the tissue, caused by its cellular structure, as well as a strong coupling of all processes pose challenges for the analytical and numerical treatment. Starting from a microscopic description, where the transport equation is formulated on the deformed domain, we first derive a novel effective micro-macro model in the _Lagrangian_ framework. For this purpose, we transform the transport problem to the reference domain and use asymptotic expansions to formally arrive at the effective model. The information about the heterogeneity and deformation of the underlying medium is now contained in so-called effective coefficients and the derived model is much easier to handle numerically, since the perforations no longer have to be resolved explicitly. We then analytically investigate a unidirectionally coupled version of the effective micro-macro model in which the elastic properties of the medium do not depend on the concentration. Assuming a smallness condition on the data of the elasticity problem, as well as sufficient regularity of all data and the domains, we can prove global existence in time and uniqueness of solutions. To simulate the derived effective micro-macro model, we develop and investigate a numerical scheme that we implement based on the finite element software library _deal.II_. After validating our scheme through grid convergence studies and visualizing numerically computed solutions, we use it to numerically verify the convergence of the microscopic solutions to the effective solutions as the scale parameter $\varepsilon$ approaches zero. Furthermore, we compare the effective micro-macro model with alternative, simpler effective descriptions of transport in elastic perforated media. A numerical sensitivity analysis emphasizes the effects of deformation and microstructure on the transport of diffusing substances through the medium. In addition, we compare different alternative strategies to the efficient and accurate calculation of the effective coefficients based on cell solutions. Here, the approximation of the effective coefficients using a feedforward neural network is superior in terms of time saving and accuracy. Finally, we formulate a mathematical description of key components of energy metabolism in deformable tissues within the framework of the derived effective micro-macro model and reproduce in the simulations key features of the energy metabolism, in particular the metabolic reprogramming under hypoxic conditions that plays a role in various diseases such as sepsis, cancer or Covid-19.
Doctoral thesis
Unknown
Molekulare Mechanismen des Durchbrechens der Onkogen-induzierten Seneszenz im Rahmen der Melanomentstehung
(2024-03-13) Kluge, Viola; Bosserhoff, Anja
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Signaltransduktion durch Wnt-Moleküle und dem Hippo-Signalweg in Melanozyten und dem Melanom. Sowohl der Wnt- als auch der Hippo-Signalweg spielen eine zentrale Rolle bei vielen physiologischen Prozessen während der Embryonalentwicklung, Zellproliferation, Differenzierung, Migration und Apoptose. Inwieweit die beiden Signalwege an der frühen Entwicklung vom Nävus zum malignen Melanom beteiligt sind, wurde im Rahmen dieser Arbeit untersucht. Benigne Nävi und Melanome weisen häufig eine Mutation im BRAF- (B-Raf proto-oncogene) Gen auf, was darauf hindeutet, dass die Mutation die Melanom Entstehung nicht alleinig auslöst aber begünstigt. Durch die onkogene Mutation weisen die Melanozyten zunächst eine erhöhte Proliferation auf, bevor sie dann in eine Ruhephase, die sogenannte Onkogen-induzierten Seneszenz (OIS), übergehen. In der vorliegenden Arbeit sollten die molekularen Prozesse des Durchbrechens der OIS definiert werden. Für die Analysen wurde ein etabliertes Modell der (OIS) verwendet, in dem Melanozyten (NHEM) zur Induktion von Seneszenz lentiviral mit dem BRAFV600E-Gen (BRAFm) transduziert wurden. Unsere Daten zeigen, dass der Wnt/β-Catenin-Signalweg an der Überwindung der OIS und der damit verbundenen Entwicklung von Melanomen beteiligt ist (Abb. 1). Aktiviert wird die Wnt/β-Catenin-Signaltransduktion über die Bindung von Wnt-Liganden an die Fz-(frizzled) Rezeptoren. Eine Signalkaskade führt dazu, dass β-Catenin frei in der Zelle vorliegt, in den Zellkern translozieren kann und mit Hilfe von Transkriptionsfaktoren, klassischerweise TCF (T-cell-factor)/LEF1 (lymphoid enhancer binding factor), die Transkription aktiviert. Expressionsanalysen zeigten, dass bei der Entstehung von OIS keine Veränderung der Expression von Wnt-Molekülen zu detektieren war, überraschenderweise aber einige Wnt-Liganden im Vergleich zwischen Melanom und Melanozyten differentiell reguliert wurden. Die Bedeutung dieser regulierten Wnt-Liganden beim Durchbrechen der OIS wurde bestätigt, da zum einen der Knockdown von Wnt6 und Wnt10b die Seneszenz in Melanomzellen induzierte und ferner die Behandlung von BRAFm NHEM mit Wnt5a, Wnt6 und Wnt10b zum Durchbrechen von Seneszenz führte. Gleiche Seneszenz-brechende Effekte konnten durch die Überexpression eines konstitutiv aktiven β-CateninS33Y in BRAFm NHEM erzeugt werden. Der Wnt/β-Catenin-Signalweg spielt daher beim Durchbrechen der Onkogen-induzierten Seneszenz eine große Rolle, allerdings konnten wir in weiteren Experimenten nicht belegen, dass der Signalweg über seine klassischen, ausführenden Transkriptionsfaktoren der TCF-Familie agiert. Unklar blieb daher bisher, wie Wnt/β-Catenin diesen Prozess auf transkriptioneller Ebene differenziert steuern könnte. Die Analysen belegten des Weiteren, dass auch der YAP/TEAD-Signalweg eine große Rolle sowohl in BRAFm NHEMs als auch in Melanomen spielt. Das Haupteffektorprotein des Hippo-Signalweges ist YAP (yes associated transcriptional regulator), das unphosphoryliert in den Zellkern translozieren kann und mit Hilfe von Transkriptionsfaktoren, klassisch TEAD1-4 (TEA domain transcription factor, TEA-domain family 1-4), die Transkription startet. Unsere Daten zeigten bereits in der OIS eine Akkumulation von YAP im Zellkern und eine Heraufregulation von klassischen YAP-Zielgenen wie AREG (amphiregulin), AXL (AXL receptor tyrosine kinase) und CTGF (connective tissue growth factor). Auch in Melanomzelllinien blieb die Akkumulation von YAP im Zellkern und eine starke transkriptionelle TEAD-Aktivität erhalten. Dieser Signalweg ist sowohl in der OIS als auch im Melanom aktiv, was vermuten lässt, dass die Aktivierung von YAP allein nicht zum Durchbrechen der OIS führt. Wir haben daher analysiert, ob der YAP/TEAD-Signalweg eventuell mit dem Wnt/β-Catenin-Signalweg verknüpft sein könnte. Durch die Verbindung könnten Vermittlermoleküle wie YAP und β-Catenin über die Transkriptionsfaktoren TEAD und TCF/LEF1 an räumlich in der Nähe liegende Konsensusstellen in Promotorbereichen der DNA binden. Durch die Ko-Bindung könnten Gene für das Entkommen aus der Seneszenz reguliert werden und dadurch zur Melanomentstehung beitragen. Unsere Ko-Immunpräzipitationsexperimente und EMSA-Daten zeigten, dass YAP und β-Catenin mit dem Transkriptionsfaktor TEAD interagieren. Weitere Experimente und bioinformatische Analysen zeigten eine zusätzliche Beteiligung von LEF1 an der gemeinsamen Regulation von Genen, die zu einem Durchbrechen der OIS führen. Bioinformatische Analysen weisen dabei auf Gene hin, die an der ribosomalen Biosynthese beteiligt sind, und zudem Tumor-initiierend sein könnten. Zusammenfassend zeigen die Daten meiner Dissertation einen alternativen β-Catenin-YAP-Signalweg auf, der über die Transkriptionsfaktoren LEF1 und TEAD zum Durchbrechen der OIS führt, was wiederum zur Entstehung des Melanoms beiträgt.
Doctoral thesis
Unknown
Belastungsarmes mediendichtes Einhausen mechatronischer Baugruppen mittels Schaumspritzguss
(2024) Ott, Constantin; Drummer, Dietmar
Das großserientaugliche, belastungsarme Einhausen von mechatronischen Baugruppen stellt eine große Herausforderung dar. Diese muss gelöst werden, um die steigende Nachfrage befriedigen zu können, die aus der zunehmenden Automatisierung resultiert. Es ergeben sich immer neue Einsatzfelder, welche die Baugruppen mit immer neuen Anforderungsprofilen hinsichtlich Schutz gegen äußere Einflüsse konfrontieren. In dieser Arbeit wurde ein Modell zu Beschreibung und Optimierung der im herkömmlichen Spritzguss auftretenden mechanischen Belastungen aufgebaut und validiert, dass es ermöglicht aufgrund von Materialkennwerten, Prozessgrößen und Simulationsdaten die Belastungen vorherzusagen. Außerdem ermöglicht das Modell die Auftrennung der einzelnen Kräfte in Druckkräfte und Schubkräfte (Impuls- und Scherkräfte) Darüber hinaus wurde mit dem Thermoplast-Schaumspritzguss ein neuer Lösungsansatz zur deutlichen Reduzierung der Druck- und Schubbelastungen auf elektronische Bauelemente gefunden und neben der Belastungsreduktion hinsichtlich seiner Dichtheit und Verbundqualität analysiert. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass bei der Einhausung mit Spritzgussverfahren neben den fließbedingten Belastungen auch schwindungsinduzierte Belastungen auftreten, die zu einer Schädigung der Baugruppe führen können. Diese Belastungen lassen sich durch eine Lokalisierung der Schwindung in Kombination mit dem Thermoplast-Schaumspritzguss jedoch sehr gut kompensieren. Insgesamt konnte also eine Verfahrensroute aufgezeigt werden, die es ermöglicht simultan die Anforderungen der Großserientauglichkeit, der Belastungsreduktion und der Mediendichtheit zu erfüllen.
Doctoral thesis
Unknown
TLR7/8 reguliert die Signalwege von Typ 1 und 3 Interferonen bei vom Rhinovirus 1b induziertem allergischen Asthma bronchiale
(2024) Dederl, Jasmin; Neurath-Finotto, Susetta
Hintergrund: Asthma bronchiale ist eine chronisch entzündliche Erkrankung der Atemwege. Die Symptome variieren zeitlich und in ihrer Intensität. So gibt es leichte Verläufe mit rezidivierendem Husten oder Räusperzwang, aber auch schwere Verläufe mit lebensbedrohlicher Luftnot sowie Giemen, Brustenge und Husten. Die Genese des Asthma bronchiale ist multifaktoriell. T-Lymphozyten scheinen eine prominente Rolle in der Pathogenese von Asthma bronchiale zu haben, insbesondere die T-Helfer-Zellen und deren Zytokine Interleukin-4, Interleukin-5 und Interleukin-13. Insgesamt kommt es dann zu einer Hyperplasie der Becherzellen, einem Spasmus der glatten Muskulatur und zu einer eosinophilen Entzündungsreaktion. Die klassische Einteilung des Asthma bronchiale erfolgte in allergisches und nicht-allergisches Asthma. Diese Einteilung wurde in den letzten Jahren um weitere Phänotypen ergänzt, so wird nun unter anderem in Type-2-High-Asthma und Type-2-Low-Asthma unterschieden. Wiederholte virale Infekte könnten den sogenannten „immune shift“ zum Type-2-High Phänotypen begleiten und spielen eine wichtige Rolle bei Asthma Exazerbationen. Asthma Exazerbationen werden definiert als Zeiträume einer Abnahme der Lungenfunktion sowie einer progredienten Zunahme der Asthmasymptome. Eine Exazerbation kann lebensbedrohliche Zustände auslösen (R. Buhl 2017; Bundesärztekammer (BÄK) 2020). Rhinovirus ist ein häufiger Auslöser von Infekten der oberen Atemwege und gehört zur Familie der Picornaviridae (Jacobs et al. 2013). Gelangt das Rhinovirus in eine Zelle, wird es von sogenannten Toll-like Rezeptoren, den Toll-like Rezeptoren (TLR) 7,8,9 und 3, erkannt (Thompson and Locarnini 2007). Dies führt zu einer Aktivierung von „myeloid differentiation primary response protein“ (MyD88) -abhängigen intrazellulären Signalkaskaden, welche zu einer Phosphorylierung des Interferonregulierenden Faktors (IRF) 7 und 3 und daraufhin zur Produktion von Interferon Typ I (Interferon-alpha und Interferon-beta) und Interferon Typ III (Interferon-lambda) (Bergauer et al. 2017; Thompson and Locarnini 2007) führt. Interferon-alpha bindet dann den Interferon-alpha-Rezeptor, welcher aus 2 Transmembranglykoproteinen, Interferon-alpha-Rezeptor 1 und Interferon-alpha-Rezeptor 2 besteht (Platanias 2005). Interferon-lambda bindet an den sogenannten Interferon-lambda Rezeptor, dieser besteht aus Interferon-lambda-Rezeptor-alpha und Interleukin-10-Rezeptor 2 (Sopel et al. 2017; Donnelly and Kotenko 2010). Die Bindung an diese Rezeptoren führt intrazellulär zu einer Aktivierung der Transkriptionsfaktoren „signal transducer and activator of transcription protein“ (STAT) 1 und STAT2. Die nun phosphorylierten STAT1 und STAT2 bilden mit IRF9 einen wichtigen Transkriptionskomplex, den sogenannten „IFN-stimulated gene factor 3“ (ISGF3) Komplex. Dieser Komplex translokiert in den Zellkern und bindet spezifische Elemente, die als IFN-stimulierte Antwortelemente (ISREs) bekannt sind. Diese führen dann zur Transkription IFN-stimulierter Gene (Platanias 2005).Verschieden Studien zeigten eine fehlende oder reduzierte Interferon-alpha Antwort bei asthmatischen Kindern bei Virusinfektionen (Sykes et al. 2012; Wark et al. 2005; Edwards et al. 2013), allerdings konnte Bergauer et al. erhöhte Interferon-alpha Spiegel in der akuten Exazerbation nachweisen (Bergauer et al. 2017). Ziel dieser Arbeit war es, die Effekte von Rhinovirus auf die 2 verschiedenen Rezeptoren (Interferon Typ I Rezeptor und Interferon Typ III Rezeptor), sowie den Einfluss von TLR7/8 Agonist (R848) auf die Regulation dieser Rezeptoren zu untersuchen. Methoden: In dieser Arbeit wurden Interferon-alpha und Interferon-lambda sowie deren Rezeptoren in peripheren mononuklären Zellen (PBMC) sowie deren Überstände von Kindern mit und ohne Asthma bronchiale gemessen. Hierzu wurden 2 Kohorten genutzt. Die Kohorte der europäischen PREDICTA (Post-infectious immune reprogramming and its association with persistence and chronicity of respiratory allergic disease) Studie umfasste Kinder im Alter von 4-6 Jahren. Die Kohorte der AGENDAS (Gender, age and environmental factors that modify immune-response and the development of allergic asthma during the school age in childhood) Studie schloss Kinder im Alter von 6-12 Jahren ein. Die Zellen wurden dann in vitro mit Rhinovirus 1b infiziert oder mit R848, einem Toll-like-Rezeptor 7 und 8 Agonisten, stimuliert. Zudem untersuchten wir murine Lungenzellen, welche ebenfalls in vitro mit Rhinovirus 1b infiziert oder mit R848 stimuliert wurden. Ergebnisse und Schlussfolgerungen: Es zeigte sich eine Induktion der mRNA von Interferon-lambda Rezeptor und eine Reduktion der mRNA von Interferon-alpha Rezeptor nach R848 Stimulation in den PBMC der untersuchten Kinder. Ebenso zeigte sich im murinen Versuchsaufbau eine verminderte Expression des Interferon-alpha Rezeptors auf der Oberfläche von T-Lymphozyten nach Rhinovirusinfektion und Rhinovirusinfektion und R848 Stimulation in vitro. Die Induktion des Interferon-lambda Rezeptors durch R848 Stimulation in vitro könnte eine neue Möglichkeit der Induktion einer antiviralen Immunantwort in der Therapie des pädiatrischen Asthma bronchiale sein.
Doctoral thesis
Unknown
Quantum Optical Nonlinearity of a Single Molecule Strongly Coupled to a Microcavity
(2024-03) Pscherer, André; Sandoghdar, Vahid
Achieving near-deterministic photon-emitter and photon-photon interactions is one of the main challenges in constructing large-scale quantum networks. Because of the finite scattering cross-section and branching ratio of emitters existing up to date, it is not possible to achieve this goal without the fabrication of photonic structures around the emitter. In this work, we employ a tunable Fabry-Pérot microcavity with a finesse as high as $\mathcal{F} = 24000$, which selectively enhances the coherent 0-0 zero-phonon line (00ZPL) of a single dibenzoterrylene (DBT) molecule in an anthracene crystal. Due to the small cavity mode volume of only $V = 4.4 \, \lambda^3$, we achieve high coupling rates up to $2g = 2\pi \cdot 1.54 \, \text{GHz}$ between single cavity photons and molecular excitations. This exceeds both the cavity loss rate ($\kappa = 2\pi \cdot 1.3 \, \text{GHz}$) and the free-space emission rate of the molecule ($\gamma = 2\pi \cdot 0.04 \, \text{GHz}$). We report the first spectroscopic observation of a single molecule strongly coupled to a cavity and find a cooperativity of $C = 45$. The transmission spectrum of the coupled system shows two polariton peaks separated by a dip with transmission $T < 1 \, \%$. We furthermore perform ringdown measurements which elucidate the dynamics of the energy transfer between cavity and molecule. This marks the first measurement of a single molecule undergoing single-photon Rabi oscillations. As photon-emitter interactions are highly efficient in this system, we utilize its nonlinearity to mediate photon-photon interactions. Saturating the molecule increases the transmission through the common resonance, reaching $T = 50 \, \%$ with a mean photon number as low as $\bar{n} = 0.40$ in the cavity. In a pump-probe configuration, we benchmark the performance of our system as a high-contrast all-optical switch at the level of single photons. As this nonlinearity is quantum in origin, we inspect the photon statistics of the transmitted light and find an intensity autocorrelation value of $g^{(2)}(0) = 252$ due to the strong selective suppression of single photons. In addition, we show that symmetric two-frequency excitation leads to four- and even six-wave-mixing sidebands in the emitted spectrum. Lastly, we present spectrally tailored dichroic cavity mirrors with a finesse of $\mathcal{F} = 10000$, which transmit Stokes-shifted fluorescence of the molecule. The detected rate of fluorescence light is proportional to the excited state population of the molecule. This additional information enables several new experiments, three of which we evaluate the feasibility of: Firstly, the direct access to the excited-state population can be used to test the prediction that a two-level system, our molecule, can exhibit steady-state inversion when coupled to a high-finesse cavity. Secondly, it is possible to detect cavity-mediated coupling between two molecules by exciting a two-photon transition at the average resonance frequency of the molecules. This gives rise to a resonance which can be observed in the excited-state population, but not in the cavity transmission. Thirdly, we estimate the cavity parameters necessary to resolve the quantization of the AC Stark shift. This would allow us to detect the photon statistics inside the cavity. The results in this thesis benchmark the ability of single molecules to mediate interactions between single photons. This represents a major step towards the realization of a network of quantum emitters connected via a quantum photonic channel.