Der Einfluss des zerebralen Selenspiegels auf die Progression maligner Hirntumoren

Language
de
Document Type
Doctoral Thesis
Issue Date
2019-02-25
Issue Year
2019
Authors
Yakubov, Eduard
Editor
Abstract

Malignant primary brain tumors belong to the most lethal human neoplasias. Glioblastoma (GBM) represents the most malignant primary brain tumor in adults. Even with aggressive multimodality treatments, the outcome of patients with GBM still remains fatal. Therefore, we have investigated agents that may be relevant for therapy. The agent selenium is an essential micronutrient with toxic properties. Several randomized clinical trials have been conducted to test the hypothesis that supplemental selenium can reduce cancer risk. First indications that selenium might protect against glioblastoma were suggested in the late 1980s based on observations of reduced serum concentrations of selenium in patients suffering from brain malignancies. However, there is a need to clarify whether selenium can inhibit gliomagenesis and glioma-induced angiogenesis directly. In this study, we show for the first time in vivo the impact of the micronutrient selenium in reducing glioma tumor growth in a dose-dependent manner. Interestingly, glioma xenograft models revealed that selenium deficiency is also associated with acceleration of glioma progression. In vitro, we show that the treatment with selenite resulted in a massive glioma cell reduction, while primary neuronal cells remained viable indicating that selenium toxicity is selective for glioma cells. Further molecular analysis showed that selenium-induced cell death is PIP2 dependent and interferes with the cell cycle regulator Cdk4. Our study demonstrates that selenium induces caspase-independent apoptosis through the PI3K/Akt signaling pathway. Moreover, we found in ex vivo brain slices that selenium inhibits glioma cell invasion and prevents peritumoral cell death significantly. Selenium also decreased the spreading of tumor cells and tumor-induced angiogenesis. The findings in this study provide us with an insight into the importance of selenium as a therapeutic option for glioblastoma therapy, and helps us to understand this trace element with neuroprotective, antiangiogenic and chemotherapeutic properties that can be considered as a promising agent in neuro-oncology.

Abstract

Hirneigene Tumoren gehören unter den am häufigsten zum Tode führenden malignen Tumoren des Menschen. Das Glioblastom (GBM) ist der bösartigste primäre Hirntumor bei Kindern und Erwachsenen. Trotz aktueller aggressiver multimodaler Therapien ist die Prognose unter den gegenwärtigen Behandlungsprotokollen weiterhin infaust. Patienten mit primären Hirntumoren zeigen zudem komplexe Veränderungen in Serum-Zusammensetzung wie reduzierte Mengen des Spurenelements Selen. Da Selen ein essentieller Mikronährstoff mit direkt und indirekt neuroprotektiven und toxischen Eigenschaften ist, der bei verschiedenen Krebsentitäten therapeutisch wirksam ist, untersuchten wir die Rolle dieses Spurenelements bei Gliomen. In dieser Studie zeigen wir zum ersten Mal in vivo die Wirkung des Spurenelements Selen auf die Reduktion des Gliom-Wachstums. Interessanterweise ließ sich im GliomXenograft-Modell nachweisen, dass ein nahrungsbedingter Selen-Mangel auch mit einer Beschleunigung der Tumorprogression assoziiert ist. In vitro Analysen zeigen bei der Behandlung mit Selen in anorganischer Form von Natriumselenit eine massive Reduktion des Tumorwachstums, während primäre neuronale Zellen sowie nichttransformierten Zellen lebensfähig bleiben. Dies deutet daraufhin, dass Selen in der anorganischen Form die Progression von Gliomen selektiv reduziert. Weitergehende molekulare Analysen ergaben ferner, dass der Selen-induzierter Zelltod PIP2-abhängig erfolgt und mit dem Cdk4-abhängigen Zellzyklus interferiert. Weiterhin induziert Selen eine Caspase-unabhängige Apoptose über einen PI3K/Akt Signalweg. Darüber hinaus fanden wir in ex vivo Experimenten mit Hirnschnitten, dass Selen die GliomZellinvasion signifikant hemmt und den peritumoralen Zelltod verhindert. Außerdem reduziert Selen die Streuung maligner Zellen entlang vaskulärer Strukturen. Die Ergebnisse in dieser Studie zeigen die mögliche therapeutische Bedeutung von Selen bei Glioblastomen in ex vivo und in vivo Experimenten auf. Damit stellt das Spurenelement Selen ein potentes und vielversprechendes Mittel mit neuroprotektiven, anti-angiogenen und chemotherapeutischen Eigenschaften in der Neuroonkologie dar.

DOI
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