TLR7/8 reguliert die Signalwege von Typ 1 und 3 Interferonen bei vom Rhinovirus 1b induziertem allergischen Asthma bronchiale

Language
de
Document Type
Doctoral Thesis
Granting Institution
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU), Medizinische Fakultät
Issue Date
2024
Authors
Dederl, Jasmin
Editor
Abstract

Hintergrund: Asthma bronchiale ist eine chronisch entzündliche Erkrankung der Atemwege. Die Symptome variieren zeitlich und in ihrer Intensität. So gibt es leichte Verläufe mit rezidivierendem Husten oder Räusperzwang, aber auch schwere Verläufe mit lebensbedrohlicher Luftnot sowie Giemen, Brustenge und Husten. Die Genese des Asthma bronchiale ist multifaktoriell. T-Lymphozyten scheinen eine prominente Rolle in der Pathogenese von Asthma bronchiale zu haben, insbesondere die T-Helfer-Zellen und deren Zytokine Interleukin-4, Interleukin-5 und Interleukin-13. Insgesamt kommt es dann zu einer Hyperplasie der Becherzellen, einem Spasmus der glatten Muskulatur und zu einer eosinophilen Entzündungsreaktion. Die klassische Einteilung des Asthma bronchiale erfolgte in allergisches und nicht-allergisches Asthma. Diese Einteilung wurde in den letzten Jahren um weitere Phänotypen ergänzt, so wird nun unter anderem in Type-2-High-Asthma und Type-2-Low-Asthma unterschieden. Wiederholte virale Infekte könnten den sogenannten „immune shift“ zum Type-2-High Phänotypen begleiten und spielen eine wichtige Rolle bei Asthma Exazerbationen. Asthma Exazerbationen werden definiert als Zeiträume einer Abnahme der Lungenfunktion sowie einer progredienten Zunahme der Asthmasymptome. Eine Exazerbation kann lebensbedrohliche Zustände auslösen (R. Buhl 2017; Bundesärztekammer (BÄK) 2020). Rhinovirus ist ein häufiger Auslöser von Infekten der oberen Atemwege und gehört zur Familie der Picornaviridae (Jacobs et al. 2013). Gelangt das Rhinovirus in eine Zelle, wird es von sogenannten Toll-like Rezeptoren, den Toll-like Rezeptoren (TLR) 7,8,9 und 3, erkannt (Thompson and Locarnini 2007). Dies führt zu einer Aktivierung von „myeloid differentiation primary response protein“ (MyD88) -abhängigen intrazellulären Signalkaskaden, welche zu einer Phosphorylierung des Interferonregulierenden Faktors (IRF) 7 und 3 und daraufhin zur Produktion von Interferon Typ I (Interferon-alpha und Interferon-beta) und Interferon Typ III (Interferon-lambda) (Bergauer et al. 2017; Thompson and Locarnini 2007) führt. Interferon-alpha bindet dann den Interferon-alpha-Rezeptor, welcher aus 2 Transmembranglykoproteinen, Interferon-alpha-Rezeptor 1 und Interferon-alpha-Rezeptor 2 besteht (Platanias 2005). Interferon-lambda bindet an den sogenannten Interferon-lambda Rezeptor, dieser besteht aus Interferon-lambda-Rezeptor-alpha und Interleukin-10-Rezeptor 2 (Sopel et al. 2017; Donnelly and Kotenko 2010). Die Bindung an diese Rezeptoren führt intrazellulär zu einer Aktivierung der Transkriptionsfaktoren „signal transducer and activator of transcription protein“ (STAT) 1 und STAT2. Die nun phosphorylierten STAT1 und STAT2 bilden mit IRF9 einen wichtigen Transkriptionskomplex, den sogenannten „IFN-stimulated gene factor 3“ (ISGF3) Komplex. Dieser Komplex translokiert in den Zellkern und bindet spezifische Elemente, die als IFN-stimulierte Antwortelemente (ISREs) bekannt sind. Diese führen dann zur Transkription IFN-stimulierter Gene (Platanias 2005).Verschieden Studien zeigten eine fehlende oder reduzierte Interferon-alpha Antwort bei asthmatischen Kindern bei Virusinfektionen (Sykes et al. 2012; Wark et al. 2005; Edwards et al. 2013), allerdings konnte Bergauer et al. erhöhte Interferon-alpha Spiegel in der akuten Exazerbation nachweisen (Bergauer et al. 2017). Ziel dieser Arbeit war es, die Effekte von Rhinovirus auf die 2 verschiedenen Rezeptoren (Interferon Typ I Rezeptor und Interferon Typ III Rezeptor), sowie den Einfluss von TLR7/8 Agonist (R848) auf die Regulation dieser Rezeptoren zu untersuchen. Methoden: In dieser Arbeit wurden Interferon-alpha und Interferon-lambda sowie deren Rezeptoren in peripheren mononuklären Zellen (PBMC) sowie deren Überstände von Kindern mit und ohne Asthma bronchiale gemessen. Hierzu wurden 2 Kohorten genutzt. Die Kohorte der europäischen PREDICTA (Post-infectious immune reprogramming and its association with persistence and chronicity of respiratory allergic disease) Studie umfasste Kinder im Alter von 4-6 Jahren. Die Kohorte der AGENDAS (Gender, age and environmental factors that modify immune-response and the development of allergic asthma during the school age in childhood) Studie schloss Kinder im Alter von 6-12 Jahren ein. Die Zellen wurden dann in vitro mit Rhinovirus 1b infiziert oder mit R848, einem Toll-like-Rezeptor 7 und 8 Agonisten, stimuliert. Zudem untersuchten wir murine Lungenzellen, welche ebenfalls in vitro mit Rhinovirus 1b infiziert oder mit R848 stimuliert wurden. Ergebnisse und Schlussfolgerungen: Es zeigte sich eine Induktion der mRNA von Interferon-lambda Rezeptor und eine Reduktion der mRNA von Interferon-alpha Rezeptor nach R848 Stimulation in den PBMC der untersuchten Kinder. Ebenso zeigte sich im murinen Versuchsaufbau eine verminderte Expression des Interferon-alpha Rezeptors auf der Oberfläche von T-Lymphozyten nach Rhinovirusinfektion und Rhinovirusinfektion und R848 Stimulation in vitro. Die Induktion des Interferon-lambda Rezeptors durch R848 Stimulation in vitro könnte eine neue Möglichkeit der Induktion einer antiviralen Immunantwort in der Therapie des pädiatrischen Asthma bronchiale sein.

Citation

Krug J, Kiefer A, Koelle J, et al. TLR7/8 regulates type I and type III interferon signalling in rhinovirus 1b-induced allergic asthma. Eur Respir J 2021; 57: 2001562 [https://doi.org/10.1183/13993003.01562-2020]

DOI
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