Untersuchung zur Differenzierung von pharmakologischen und sensorischen Wirkungen des Nikotins an gesunden Probanden : Teil II – Pharyngeale Applikation

Language
de
Document Type
Doctoral Thesis
Issue Date
2009-12-02
Issue Year
2009
Authors
Werner-Mathienz, Thomas
Editor
Abstract

Introduction and aim: In this study possible sensory effects (trigeminal and olfactory) induced by nicotine on the central nervous system and their temporal changes should be seperated from systemic, pharmacological effects. The better understanding of nicotine effects on the sensory system might help to establish objective parameters for testing nicotine replacement drugs. Methods: Ten healthy subjects were included in a single-blinded,randomized, 3-way-crossover study repeated on four days. The protocol was approved by the local ethics committee. Power spectra from continuous recorded EEG as well as amplitudes and latencies from visual evoked potentials (VEP) served as objective parameters. Blood samples were taken at three predefined time points during measurements to obtain nicotine serum concentrations. During the three sessions of one experimental day, three individually adjusted nicotine concentrations were delivered by an olfactometer to the pharyngeal mucosa. The individual concentrations were obtained for each subject in a training session prior to the experiments. In a comparative investigation, which is not the main focus of this thesis, measurements were repeated during smoking three different types of cigarettes (nicotine contents: 0.08mg, 0.51mg, 1.01mg). Changes in power spectra (subdelta-, delta-, theta-, alpha 1-, alpha 2, beta 1- and beta 2-activity) as well as changes from baseline regarding amplitudes and latencies of the VEPs (P0, N1, P1, N2 and P2) were analyzed on a blinded condition. After each session, subjects were asked to estimate their actual condition and the nicotine stimulus by using visual analogue scales and a hedonic questionnaire. Results: The evaluation of the subjective data demonstrated that participant’s estimates correlated with the concentration of the applied nicotine stimuli in terms of stimulus intensity, sensation and cotton mouth sensation. Similar significant and dose dependent results were found for parameters such as “sensation” and ”satisfaction” in the comparative study after inhaling nicotine by cigarettes. During olfactometer stimulation with the highest nicotine concentration, the VEPs demonstrated after the second stimulus a significant increase in amplitudes N1P1 at O2 and a significant increase in AUC P1N2 at O1 und OZ. However, these effects decreased at later time points during measurements. During stimulation with inhaled nicotine an increase in amplitudes P1, P0N1, N1P1 und N2P2 as well as a decrease in latencies P1 and P2 could be detected. During olfactometer stimulation also a significant increase in the 2-power spectrum activity could be recorded during the entire observation period, regardless of the nicotine concentration used. Discussion: In the other part of the study using cigarettes for stimulation, the pharmacological effects in the central nervous system could be detected by means of electro-physiological recordings as expected. The recorded arousal correlated with subject’s estimates for stimulus intensity and also with nicotine concentrations found in the serum. In the actual study using pharyngeal stimulation to obtain sensory input only, the increase in VEP amplitudes after the first stimulus might be interpreted as an early sensory effect caused by nicotine. This hypothesis of an exclusive sensory effect is confirmed by the low nicotine concentrations found in blood samples. Additionally, the concentrations did not show any obvious change during stimulation. This effect on amplitudes was reduced at later time points of the measurement most likely due to adaptation and habituation. Furthermore, the results from the power spectra analysis revealed a sensory induced arousal which was independent of the nicotine concentration used. In conclusion it could be summarized, that the exclusive sensory effects are mainly linked to early parts of the stimulation period and that they are recordable with this experimental setup.

Abstract

Hintergrund und Ziele: In dieser Studie sollten mögliche zentralnervöse Nikotineffekte, ausgelöst durch sensorische Reizung (trigeminal und olfaktorisch), und deren zeitlicher Verlauf von den systemischen, pharmakologischen Nikotineffekten differenziert werden. Da die sensorische Komponente eine wichtige Rolle bei der Anwendung von Nikotinersatzstoffen einnimmt, sollte der Versuchsaufbau dazu dienen, neben subjektiven auch objektive Parameter für die Testung von Nikotinersatzstoffen zu etablieren. Methoden: In einem einfach verblindeten, 3-fach-crossover-Design wurden zehn freiwillige gesunde Teilnehmer an vier Versuchstagen randomisiert untersucht. Der Studienplan wurde von der lokalen Ethik-Kommission positiv begutachtet. Als objektive Parameter wurden die Powerspektren aus dem Hintergrund-EEG und die Amplituden bzw. Latenzzeiten der visuell evozierten Potentiale (VEP) erfasst. Blutentnahmen zur Bestimmung der Nikotin-Konzentration im Serum wurden zu drei festgelegten Zeitpunkten durchgeführt. Während der drei Sitzungen eines Messtages wurde mit Hilfe eines Olfaktometers die Pharynxhinterwand des jeweiligen Probanden mit drei unterschiedlich starken Nikotinreizen stimuliert. Die jeweilige Reizstärke wurde in einer Probesitzung individuell für jeden Versuchsteilnehmer bestimmt, um eine leichte, mittlere und deutlich überschwellige trigeminale Stimulation zu erreichen. In einer Vergleichsuntersuchung, die nicht Schwerpunkt dieser Arbeit sein soll, wurden die Messungen unter dem Einfluss von randomisiert dargebotenen Zigaretten (Nikotingehalt: 0,08mg, 0,51mg, 1,01mg) wiederholt durchgeführt. Die resultierenden EEG-Daten wurden im Hinblick auf Veränderungen der Amplituden bzw. Latenzzeiten der VEP-Signale (P0, N1, P1, N2, P2) und bezüglich Verschiebungen bei den Powerspektren (Frequenzbänder: Sub- Delta, Delta, Theta, Alpha 1, Alpha 2, Beta 1, Beta 2) verblindet ausgewertet. Am Ende jeder Messung wurden die jeweils applizierte Reizstärke und das momentane, mittels visueller Analogskalen und anhand eines Fragebogens zur Hedonik, von den Probanden bewertet. Ergebnisse: Die Auswertung der subjektiven Parameter zeigte, dass die Teilnehmer dem stärksten Nikotin-Reiz die stärkste Intensität, die stärkste Empfindung in Mund-Rachenraum und den deutlichsten pelzige Beigeschmack zuordnen konnten. Auch in der Vergleichsuntersuchung wurde nach inhalativer Applikation des Nikotins eine signifikante Dosisabhängigkeit für die subjektiven Parameter „Empfindung“ und „Zufriedenheit“ gefunden. Unter olfaktometrischer Stimulation mit der stärksten Prüfkonzentration, zeigten die VEPs im Anschluss an die zweite Stimulation eine signifikante Zunahmen der Amplitude N1P1 an O2, sowie signifikante Zunahmen der AUC P1N2 an den Ableitepositionen O1 und OZ. Diese Effekte waren jedoch regredient im weiteren Untersuchungsverlauf. Unter Nikotin-Inhalation kam es zu einer Zunahme der P1-, P0N1-, N1P1- und N2P2-Amplituden, sowie zu einer Verkürzung der Latenzzeiten der P1- und der P2-Signalkomponenten. In den Powerspektren konnte ebenfalls unter olfaktometrischer Applikation eine signifikante Zunahme der 2-Power über die gesamte Untersuchungszeit, unabhängig von der Prüfkonzentration, nachgewiesen werden. Diskussion: In der Vergleichsuntersuchung, bei Inhalation von Nikotin, konnte die pharmakologische Wirkung auf das zentrale Nervensystem elektrophysiologisch erfasst werden. Das Arousal ging konform mit den subjektiven Einschätzungen der Probanden und den gemessenen Serum-Nikotin-Konzentrationen. In der vorliegenden Arbeit wurde nach sensorischer Reizung des Rachens eine Amplitudenzunahme der VEPs unmittelbar im Anschluss an die ersten Nikotinapplikationen gefunden. Diese kann als frühe, sensorische Komponente bei der Nikotinwahrnehmung angesehen werden. Die Hypothese, dass es sich um einen rein sensorischen Effekt handelt, wird durch die im Serum gefundenen, niedrigen und sich im Rahmen der Stimulation kaum ändernden Nikotin-Konzentrationen gestützt. Dieser Effekt war im Verlauf der Messungen durch Adaptation und Ermüdung geringer ausgeprägt. Auch die Ergebnisse der Powerspektren lassen ein sensorisch induziertes Arousal erkennen, das sich zudem dosisunabhängig darstellte. Insgesamt kann festgehalten werden, dass rein sensorische Effekte zeitlich meist an frühe Phasen der Stimulation gebunden sind und dass sich diese mit der getesteten Methode erfassen lassen.

DOI
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