Mutationssuche mittels Positionsklonierung bei einer bisher unbekannten, autosomal rezessiv vererbten Form der Mentalen Retardierung

Language
de
Document Type
Doctoral Thesis
Issue Date
2011-02-04
Issue Year
2011
Authors
Franckenberg, Sabine
Editor
Abstract

I investigated a consanguineous family with several patients affected by severe mental retardation. The healthy parents were first cousins. Two out of their four living children were affected by cerebral malformation, mental retardation, hypertrichosis, spasticity and psychomotor retardation. A further offspring of the parents was aborted because of cerebral malformation. I performed a genome wide linkage analysis in the family and conducted a haplotype-analysis. With fine-mapping of the DNA of the affected children I could further narrow down the homozygous regions. By database analysis I evalutated and determined candidate genes from the linked homozygous region which I subsequently sequenced in order to detect the disease causing mutation. In the genes analysed no disease causing mutation could be found. Nevertheless I detected heterozygous SNPs in the initially linked region which diminished the homozygous interval and thus the number of candidate genes.

Abstract

Bei dem Patientengut handelt es sich um ein Paar konsanguiner Eltern (Cousin/Cousine 1. Grades), die zwei gesunde sowie zwei betroffene Kinder mit Hirnanlagestörung, Mentaler Retardierung, Hypertrichose, hypertoner Spastik und psychomotorischer Retardierung haben. Zudem hatte bereits ein Abort bei intrauterin festgestellten Hirnanlagestörungen stattgefunden. Mit der DNA der Familie wurde zunächst eine genomweite Kopplungsanalyse sowie eine Haplotypisierung durchgeführt, um mögliche, Mutations-beinhaltende Regionen zu bestimmen. Mit der DNA der betroffenen Kinder erfolgte zusätzlich eine Feinkartierung der gekoppelten Bereiche zur weiteren Einengung der homozygoten Bereiche. Im ausgewählten Kopplungsbereich wurden Kandidatengene bestimmt und sequenziert. Die Sequenzen wurden im Vergleich zu einer familienfremden Kontroll-DNA ausgewertet. Eine das Krankheitsbild verursachende Mutation konnte ich in den untersuchten Genen nicht finden. Ich konnte jedoch zahlreiche SNPs darstellen, die zum Teil noch nicht publiziert worden sind.

DOI
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