Interaktion von eosinophilen Granulozyten und Aspergillus fumigatus im Kontext der allergischen bronchopulmonalen Aspergillose (ABPA)

Language
de
Document Type
Doctoral Thesis
Issue Date
2023-09-21
Issue Year
2023
Authors
Schrüfer, Sebastian
Editor
Abstract

Ein nicht unwesentlicher Teil der Patienten, die unter zystischer Fibrose oder schwerem Asthma leiden, erkranken ab dem jungen Erwachsenenalter an der allergischen bronchopulmonalen Aspergillose. Dieses Krankheitsbild ist durch eine starke, durch A. fumigatus induzierte, Th2-polarisierte allergische Entzündung der Lunge gekennzeichnet. Ein wichtiges Kriterium dieser nicht-invasiven Erkrankung ist zudem der Einstrom von eosinophilen Granulozyten in die Lunge. In dieser Arbeit stand die Untersuchung der Interaktion zwischen Eosinophilen als immunologische Effektorzellen und dem Pilzerreger im Focus. Es konnte gezeigt werden, dass Eosinophile über die Fähigkeit verfügen, in Pilzzellen apoptoseähnliche Prozesse zu induzieren und diese damit abzutöten. Auch wurde beobachtet, dass unter speziellen Bedingungen eine Phagozytose von A. fumigatus-Konidien durch Eosinophile möglich ist, die allerdings als Ursache für den in vitro beobachteten antifungalen Effekt ausgeschlossen werden kann. Für diesen antimikrobiellen Mechanismus scheint ein direkter Zell-Zell-Kontakt notwendig zu sein, der schließlich auch die Sekretion von Zytokinen auslöst, wie beispielsweise IL-4 oder MIP1α, aber auch in geringerem Umfang IL-13. Dieser zellulären Antwort liegen ausgeprägte Änderungen im Transkriptom der Eosinophilen zugrunde. Aber auch A. fumigatus reagiert auf die Anwesenheit der Effektorzellen mit transkriptionellen Veränderungen. Da der direkte Kontakt zwischen beiden Zellarten für die Interaktion eine wichtige Grundlage darstellt, liegt es nahe, dass vor allem auf der Pilzzellwand relevante Determinanten exponiert werden. Das Adhärenzmolekül Galactosaminogalactan scheint eine wesentliche Komponente für die Adhärenz von Hyphen und Eosinophilen darzustellen. Ursächlich hierfür ist anscheinend allerdings nicht eine direkte Bindung des Heteropolymers, sondern vielmehr eine elektrostatische Wechselwirkung. Über diese werden beide Zelltypen zusammengeführt, sodass eine Bindung von Erkennungsrezeptoren an Pilzstrukturen und eine anschließende Granulozytenaktivierung ermöglicht wird. Das Oberflächensaccharid Galactofuranose wird hingegen sehr wahrscheinlich direkt gebunden und trägt darüber hinaus zur Widerstandsfähigkeit des Pilzes gegenüber der antifungalen Wirkung von Eosinophilen bei. Ein Molekül, das nur bei Konidien vorliegt, ist das Hydrophobin RodA. Dieses Protein hat ebenfalls eine protektive Wirkung für den Pilz. Es verhindert die Erkennung von inhalierten Sporen in der frühen Phase einer Infektion bzw. Exposition. Dieser molekulare Schutzschild geht jedoch bei der Auskeimung der Konidien verloren. Neben diesen Oberflächenstrukturen sind auch sekretierte A. fumigatus-Proteasen in der Lage Eosinophile über den protease activated receptor 2 zu aktivieren. Auch können von Eosinophilen sekretierte Zytokine, wie IL-4, durch diese proteolytisch aktiven Enzyme degradiert werden und es kann ein Eingriff in die Immunantwort erfolgen. Neben der Charakterisierung dieser etablierten Pilzvirulenzdeterminanten wurde auch ein Screening nach Transkriptionsfaktoren durchgeführt, die einen Einfluss auf die Interaktion haben können. Hierbei konnten 53 potenzielle Kandidatengene identifiziert werden, bei denen entweder eine Beeinflussung der Sensitivität des Pilzes gegenüber Eosinophilen beobachtet wurde oder ein Einfluss auf die Eosinophilenaktivierung. Die in dieser Arbeit gewonnen Erkenntnisse hinsichtlich der Interaktion von Eosinophilen und A. fumigatus zeigen die Vielfältigkeit der molekularen Strukturen des Pilzes, über die dieser mit den Effektorzellen des Immunsystems wechselwirken kann. Komplexe Glycanstrukturen spielen dabei ebenso eine wichtige Rolle wie sezernierte Proteasen oder zellwanddekorierende Proteine. Die dargestellten Ergebnisse bilden jedoch lediglich eine erste Grundlage im Verständnis der Wirt-Pathogen-Interaktion im Kontext von ABPA und werfen an einigen Stellen sogar neue Fragestellungen auf, die in weiterführenden Versuchen näher beleuchtet werden müssen.

DOI
Faculties & Collections
Zugehörige ORCIDs