The role of the lipid oxidizing enzyme 12/15-lipoxygenase as regulator of dendritic cell maturation and function

Language
en
Document Type
Doctoral Thesis
Issue Date
2016-11-16
Issue Year
2016
Authors
Rothe, Tobias
Editor
Abstract

Dendritic cells (DCs) form a heterogeneous population of immune cells that can bridge innate and adaptive immunity by presenting antigens to T cells. They play a key role in the initiation of immune responses and the maintenance of self-tolerance. A critical hallmark of DC biology is their capacity to rapidly change into a maturated state, which subsequently allows them to initiate and orchestrate T cell–driven immune responses. DC maturation must be tightly controlled in order to avoid random T cell activation and development of autoimmunity. Here, we determined that 12/15-lipoxygenase–meditated (12/15-LO–mediated) enzymatic lipid oxidation regulates DC activation and fine-tunes consecutive T cell responses. Specifically, 12/15-LO activity determined the DC activation threshold via generation of phospholipid oxidation products that induced an antioxidative response dependent on the transcription factor NRF2. Deletion of the 12/15-LO–encoding gene or pharmacologic inhibition of 12/15-LO in murine or human DCs accelerated maturation and shifted the cytokine profile, thereby favoring the differentiation of Th17 cells. Exposure of 12/15-LO–deficient DCs to 12/15-LO–derived oxidized phospholipids attenuated both DC activation and the development of Th17 cells. Analysis of lymphatic tissues from 12/15-LO–deficient mice confirmed enhanced maturation of DCs as well as an increased differentiation of Th17 cells. Moreover, experimental autoimmune encephalomyelitis in mice lacking 12/15-LO resulted in an exacerbated Th17-driven autoimmune disease. The work presented in this thesis reveal a role of the lipid-oxidizing enzyme 12/15-LO during the regulation of DC maturation and the modulation of the adaptive immune response. The key findings of the work presented here have previously been published in the Journal of Clinical Investigations (Rothe, Gruber et al. 2015).

Abstract

Dendritische Zellen (DZ) bilden eine heterogene Gruppe unter den Immunzellen, welche die Eigenschaft besitzen Antigene an T-Zellen zu präsentieren und somit das angeborene und das adaptive Immunsystem miteinander zu verbinden. Dabei haben dendritische Zellen eine zentrale Funktion sowohl bei der Initiierung von adaptiven Immunantworten als auch bei der Aufrechterhaltung der Selbst-Toleranz. Ein wesentliches Kennzeichen in der Biologie von DZ ist ihre Fähigkeit von einem unreifen in ein reifes Stadium zu wechseln. Dies wiederum ermöglicht es ihnen T-Zell vermittelte Immunantworten einzuleiten und zu steuern. Aus diesem Grund ist es wichtig, dass der Reifungsprozess von DZ streng kontrolliert wird, um ungesteuerte Aktivierung von T-Zellen zu vermeiden und eine damit verbundene Entwicklung von Autoimmunität. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die 12/15-Lipoxygenase (12/15-LO) als wichtiges Enzym identifiziert, welches durch seine Lipid-oxidierenden Eigenschaften die Aktivität von DZ regulieren und daraus folgende T-Zell Antworten beeinflussen kann. Im Speziellen heißt das, dass die 12/15-LO durch die Generierung von oxidierten Phospholipid-Produkten die Aktivierung von DZ bis zu einem bestimmten Schwellenwert steuert. Dies erfolgt über die Induzierung einer durch die Phospholipide verursachten Antioxidationsreaktion, welche über den Transkriptionsfaktor NRF2 vermittelt wird. Die Deletion als auch die pharmakologische Hemmung der 12/15-LO in murinen und humanen DZ führte zu einer beschleunigten Reifung und veränderten darüber hinaus deren Zytokinprofil. Dies begünstigte eine vermehrte Differenzierung von Th17 Zellen. Die Behandlung von 12/15-LO-defizienten DZ mit oxidierten Phospholipiden wiederum schwächte sowohl DZ-Reifung als auch die Th17 Entwicklung ab. Die Analyse lymphatischer Gewebe von 12/15-LO-defizienten Mäusen bestätigte den gesteigerten Reifungsgrad von DZ und die verstärkte Differenzierung von TH17 Zellen. Darüber hinaus zeigten 12/15-LO-defiziente Mäuse eine Exazerbation des Krankheitsverlaufs im Modell der Experimentellen Autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), einer Th17 vermittelten Autoimmunerkrankung. Die hier vorgestellten Ergebnisse weisen somit auf eine wichtige Rolle der 12/15-LO in der Regulierung des DZ Reifungsprozesses und zusätzlich der Steuerung der adaptiven Immunantwort hin.

DOI
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