Ungleichgewicht von angiogenen und angiostatischen Faktoren bei Patienten mit einer Mischkollagenose

Language
de
Document Type
Doctoral Thesis
Issue Date
2011-12-16
Issue Year
2011
Authors
Strapatsas, Tobias Georg
Editor
Abstract

Background and objectives: Mixed connective tissue disease (MCTD) is characterized by inflammation and insuficient angiogenesis. Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a common and severe manifestation. In systemic sclerosis (SSc), which has, in part, comparable clinical features, there is evidence for involvement of the angiogenic vascular endothelial growth factor (VEGF). The role of the angiogenic basic fibroblast growth factor (bFGF) and the angiostatic factor endostatin is still part of ongoing research. Our Study investigated the correlation between abnormal VEGF, bFGF and endostatin serumlevels and distinct clinical features. Methods: We conducted a retrospective, multi-centric, cross-sectional trial. 38 Patients at four centers were included. We recruited 40 patients with SSc and 66 healthy volunteers were recruited for comparison. All MCTD Patients matched Alarcon-Segovia’s criteria for diagnosis. Manifestations of MCTD were analyzed. Endostatin-, VEGF-and bFGF-Levels were measured by ELISA. We defined subgroups of MCTD-patients according to their symptoms and compared their cytokine levels. Results: VEGF serumlevels in MCTD-and SSc-patients were significantly higher than in healthy volunteers. There was no significant difference between MCTD and SSc Patients. We also measured significantly elevated endostatin serumlevels in MCTD-patients but not in SSc-patients. No di.erences for bFGF between the di.erent groups could be found. In MCTD-patients elevations of VEGF-serumlevels correlated with myositis, lymphadenopathy and PAH. We were able to establish a cut-off value for VEGF, correlating with a high sensitivity and specificity for PAH. There was no association between elevated endostatin-levels and clinical features. Conclusions: Our work is the first demonstrating dysbalance of angiogenic and angiostatic factors in MCTD. Elevation of endostatin seems to distinguish between MCTD and SSc supporting the thesis of MCTD being an own distinct entity. Although we were the first being able to show a correlation between VEGF-Levels and clinical features, we could not distinguish between correlation and causality. Anyway, our data might help, defining a subgroup of patients with a more sever course of MCTD requiring closer follow ups. In order to confirm our results and their relevance, further prospective studies with higher numbers of patients are needed.

Abstract

Hintergrund und Fragestellung: Mischkollagenosen (MCTD) sind durch Inflammation und eine gestörte Angiogenese gekennzeichnet. Eine häufige und schwerwiegende Manifestation ist der pulmonalarterielle Hypertonus (PAH). In der Systemischen Sklerose (SSc), die eine mit MCTD in gewissen Maßen vergleichbare Klinik aufweist, konnte eine Rolle des angiogenen vascular endothelial growth factor (VEGF) gezeigt werden. Eine potenzielle Rolle des angiogenen basic fibroblast growth factor (bFGF) und des angiostatischen Faktors Endostatin wird derzeit noch diskutiert. Unsere Studie untersucht eine Korrelation zwischen dysregulierten VEGF, bFGF und Endostatin-Serumspiegeln und dem Phänotyp der MCTD. Methoden: Wir führten eine retrospektive, multizentrische Kohortenstudie durch. Es wurden 38 MCTD Patienten an vier Zentren eingeschlossen. Als Vergleichsgruppen wurden 40 Patienten mit einer SSc und 66 gesunde, freiwillige Probanden rekrutiert. Alle MCTD-Patienten erfüllten die Diagnosekriterien nach Alarcon-Segovia. Das Befallsmuster der MCTD wurde erfasst, VEGF-, bFGF- und Endostatin-Serumspiegel wurden mittels ELISA gemessen. Neben dem Vergleich mit den gesunden Probanden wurden Subgruppen mit unterschiedlichen Symptomen innerhalb der Gruppe der MCTD-Patienten verglichen. Ergebnisse: VEGF-Serumspiegel waren bei MCTD-und SSc-Patienten signifikant höher als bei gesunden Kontrollpatienten. Zwischen den MCTD-und SSc-Patienten bestand kein signifikanter Unterschied. Erhöhte Endostatin-Serumspiegel konnten bei MCTD-, nicht aber bei SSc-Patienten detektiert werden. Für bFGF konnten keine Unterschiede zwischen den einzelnen Gruppen festgestellt werden. Innerhalb der Gruppe der MCTD-Patienten korrelierte ein erhöhter VEGF-Serumspiegel mit einer Myositis, Lymphadenopathie und PAH. Wir waren in der Lage, einen cut-off Wert zu definieren, der mit einer hohen Sensitivität und Spezifität für das Vorliegen eines PAH sprach. Für Endostatin konnte keine Assoziation mit einem bestimmten Befallsmuster gezeigt werden. Schlussfolgerungen: Unsere Studieist die erste, die eine Dysregulation von angiogenen und angiostatischen Faktoren bei MCTD nachweisen konnte. Die Erhöhung der Endostatin-Serumspiegel scheint die MCTD von der SSc zu unterscheiden, was die These, dass es sich bei MCTD um eine eigene Entität handelt, stützt. Die gemessene Assoziation von erhöhten VEGF-Serumspiegeln und bestimmten Manifestationen der MCTD, erlaubt nicht, zwischen Korrelation und Kausalität zu unterscheiden. Unsere Daten könnten aber helfen, eine Subgruppe von Patienten zu definieren, die ein höheres Risiko auf einen schweren Verlauf der Erkrankung haben, und engmaschiger kontrolliert werden müssen. Um unsere Ergebnisse zu bestätigen und ihre Bedeutung zuordnen zu können, sind prospektive Studien mit größeren Patientenzahlen notwendig.

DOI
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