Targeting lymph node stromal cells to induce immune tolerance

Language
en
Document Type
Doctoral Thesis
Issue Date
2023-09-29
Issue Year
2023
Authors
Schälter, Fabian
Editor
Abstract

Rheumatoid arthritis (RA) is an inflammatory autoimmune disease that leads to joint inflammation and disability. Although research has advanced our understanding of RA, the exact cause is still unknown, and only a few patients achieve sustained remission. Autoantibodies, such as rheumatoid factor (RF) and anti-citrullinated protein antibodies (ACPAs), are present in the blood of around 60% of RA patients, often appearing years before disease onset. Individuals with detectable RF and/or ACPAs but no clinical symptoms have an increased risk of developing RA. It is speculated that autoantibody production, which targets the synovium, the affected tissue in RA, may be initiated outside the synovium. Lymph nodes (LN) play a crucial role in initiating adaptive immune responses and maintaining self-tolerance. As potential sites for autoantibody production, alterations within the LN may contribute to the loss of tolerance and the development of autoimmune diseases like RA. The objective of this study was to investigate the role of CCL19+ lymph node stromal cells (LNSC) in the development of arthritis. Spatiotemporal depletion of CCL19+ LNSCs in the popliteal lymph node (pLN) prior to the onset of collagen-induced arthritis (CIA) using Ccl19-Cre x iDTR mice significantly reduced disease severity. Spatiotemporal treatment with recombinant CCL19-IgG, injected locally in the footpad, confirmed the results and emphasized the importance of lymphocyte migration to and from the draining lymph nodes. mRNA sequencing analyses revealed that CCL19+ LNSCs downregulate the expression of tropomyosin receptor kinase (Trk) A just before disease onset. In in vitro co-culture assays, blocking TrkA in LNSCs resulted in increased T cell proliferation. Moreover, local treatment with a TrkA inhibitor exacerbated arthritis scores. In conclusion, the study demonstrated the crucial involvement of CCL19+ LNSCs in the development of inflammatory arthritis. Targeting these cells via Trk could potentially serve as a therapeutic approach to prevent arthritis in at-risk patients. These findings shed light on the underlying mechanisms of arthritis onset and suggest novel avenues for intervention in the disease.

Abstract

Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine entzündliche Autoimmunerkrankung, die zu Gelenkentzündungen und starken körperlichen Einschränkungen führt. Obwohl die Forschung unser Verständnis für RA vorangebracht hat, ist die genaue Ursache immer noch unbekannt, und nur wenige Patienten erreichen eine dauerhafte Remission. Autoantikörper wie Rheumafaktor (RF) und anti-citrullinierte Peptid Antikörper (ACPAs) sind bei etwa 60% der RA-Patienten im Blut vorhanden und treten bis zu 15 Jahre vor dem Ausbruch der Krankheit auf. Personen, bei denen RF und/oder ACPAs nachweisbar sind, die jedoch noch keine klinischen Symptome aufweisen, haben ein erhöhtes Risiko, an RA zu erkranken. Es wird vermutet, dass die Produktion von Autoantikörpern, die das Synovium, das betroffene Gewebe bei RA, angreifen, außerhalb des Synoviums initiiert wird. Lymphknoten (LN) spielen eine entscheidende Rolle bei der Initiierung adaptiver Immunantworten und der Aufrechterhaltung der Selbsttoleranz. Als potenzieller Ursprung von Autoantikörpern können zelluläre Veränderungen in den Lymphknoten zum Verlust der Toleranz und zur Entwicklung von Autoimmunerkrankungen wie RA beitragen. Das Ziel dieser Studie war es, die Rolle der CCL19+ Stromazellen der Lymphknoten bei der Entwicklung von Arthritis zu untersuchen. Die örtlich und lokal begrenzte Depletion von CCL19+ Stromazellen in den poplitealen Lymphknoten (pLN) vor dem Ausbruch der kollageninduzierten Arthritis (CIA) unter Verwendung von Ccl19-Cre x iDTR-Mäusen führte zu einer signifikanten Reduzierung der Krankheitsschwere. Die Behandlung mit rekombinantem CCL19-IgG, das lokal, subkutan in die Pfote injiziert wurde, bestätigte die Ergebnisse. Diese Ergebnisse unterstreichen die Wichtigkeit der Migration von Lymphozyten in und aus dem drainierenden Lymphknoten. Durch mRNA-Sequenzierungsanalysen wurde festgestellt, dass CCL19+ Stromazellen die Expression des Tropomyosin-Rezeptor-Kinase (Trk) A kurz vor dem Ausbruch der Krankheit herunterregulieren. In in vitro Ko-Kultur Experimenten führte die Blockierung von TrkA in Lymphknoten Stromazellen zu einer erhöhten Proliferation von T-Zellen. Darüber hinaus führte eine lokale Behandlung mit einem TrkA-Inhibitor zu einer Verschlimmerung der Symptome. Zusammenfassend zeigt die Studie eine entscheidende Rolle von CCL19+ Stromazellen der Lymphknoten bei der Entwicklung von entzündlicher Arthritis auf. Die gezielte Beeinflussung dieser Zellen über Trk könnte einen therapeutischen Ansatz zur Verhinderung von Arthritis in Risikopatienten darstellen. Die Ergebnisse bieten neue Erkenntnisse zu den zugrundeliegenden Mechanismen des Krankheitsausbruchs und deuten auf neue Interventionsmöglichkeiten hin.

DOI
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