Analysis of the role of the IL-23/Th17 axis on B cell-mediated autoimmunity

Language
en
Document Type
Doctoral Thesis
Issue Date
2017-08-02
Issue Year
2017
Authors
Pfeifle, Rene
Editor
Abstract

Rheumatoid arthritis (RA) is a common autoimmune disease. Early RA is characterized by an initial break in immunological tolerance, the appearance of specific autoantibodies and a phase of “asymptomatic autoimmunity”. Finally, RA shifts into a state of active disease and manifests itself in autoantibody-mediated chronic synovitis which leads to cartilage and bone destruction. Apart from autoantibodies, the IL-23/Th17 axis has been identified as a major driving force during RA pathogenesis. The exact contribution of the IL-23/Th17 axis, however, has remained incompletely understood. Multiple “hits” through infectious agents and other environmental factors are suggested to be responsible for the transition from asymptomatic autoimmunity into active RA. However, checkpoints and mechanisms regulating this transition still remain obscure. In this work, we aimed to elucidate the role of the IL-23/Th17 axis during the pathogenesis of autoimmune arthritis. Therefore, we dissected the role of IL-23 during the initial break of tolerance and during the autoantibody mediated joint inflammation. Here we report, that the IL-23/Th17 axis does not directly contribute to antibody induced joint inflammation. Instead, IL-23 was found to be decisively involved in orchestrating the transition from asymptomatic autoimmunity into chronic autoimmune disease. Prior to the onset of experimental arthritis Th17 cells accumulated inside germinal centers of secondary lymphatic organs. There, IL-23 activated Th17 cells increased the pro-inflammatory activity of autoreactive antibodies by suppressing the expression of-galactoside 2,6 sialyltransferase (st6gal1) in developing plasma cells in a IL-21 and IL-22 dependent manner. Subsequently, autoantigen specific IgG glycosylation shifted towards a pro-inflammatory status which triggers the onset of arthritis. Similarly, plasmablasts from RA patients show a decreased st6gal1 activity compared to healthy control. IgG from these individuals showed corresponding changes in its glycosylation profile and inflammatory activity. The work presented in this thesis identifies a so far unrecognized mechanism by which Th17 cells unmask a preexisting breach in humoral tolerance and initiate the transition from a stage of asymptomatic autoimmunity into inflammatory autoimmune disease. The key findings of the work presented here have previously been published in Nature Immunology (Pfeifle et al. 20171).

Abstract

Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine der häufigsten Autoimmunerkrankungen. Sie äußert sich typischerweise in der Form einer symmetrischen Polyarthritis und befällt zumeist die kleinen diarthrodialen Gelenke an Hand und Fuß. Dort verursachen Antikörper gegen körpereigene Proteine chronische Entzündungen des Synoviums und führen letztendlich zu irreversibler Schädigung der betroffenen Gelenke. Diese Autoantikörper markieren den Beginn einer „asymptomatischen Phase“, welche bis zu 10 Jahre andauern kann. Aus bisher ungeklärten Gründen kommt es im Verlauf der Erkrankung zum Ausbruch einer chronischen Synovitis. Bemerkenswerterweise lassen sich vor dem Auftreten erster klinischer Symptome Veränderungen in der Glycanstruktur der funktionsvermittelnden Fc Teile der Autoantikörper feststellen. Die endständige Sialylierung dieser Fc Glycane nimmt ab, wodurch den betreffenden Antikörpern die Fähigkeit abhandenkommt an anti-inflammatorische Rezeptoren zu binden. Stattdessen werden verstärkt pro-inflammatorische Rezeptoren aktiviert und das Krankheitsbild verschiebt sich von befundloser Autoimmunität zur rheumatoiden Arthritis. Warum und aufgrund welcher Mechanismen sich diese Glycanstrukturen auf den Autoantikörpern ändern, war jedoch bisher unverstanden. In dieser Arbeit zeigen wir, dass die IL-23/Th17 Achse, während der entzündlichen Phase der Arthritis nicht direkt involviert ist. Stattdessen war IL-23 unverzichtbar für die Entwicklung pathogener Antikörper. Während der prodromalen Phase der Arthritis wurde beobachtet, dass Th17 Zellen in den Keimzentren sekundär lymphatischer Organe akkumulieren. Diese durch das Zytokin IL-23 aktivierten Th17 Zellen waren in der Lage mittels IL-21 und IL-22 die Expression der -galactoside 2,6 sialyltransferase (st6gal1) in sich entwickelnden Plasmazellen zu hemmen. Dies führte zu einer verminderten Sialylierung an den Fc Teilen von Autoantikörpern. Diese „desialylierten“ Autoantikörper hatten in vitro eine höhere inflammatorische Aktivität und lösten in vivo eine Arthritis aus. Durch die Neutralisierung von IL-23 während der prodromalen Phase der Arthritis, oder durch enzymatische Sialylierung der betreffenden Autoantikörper konnte dies verhindert werden.

Im Rahmen dieser Arbeit konnte eine bisher unbekannte Funktion der IL-23/Th17 Achse aufgezeigt werden, welche Autoantikörper eine pro-inflammatorische, arthritogene Funktion verleiht. Hierdurch nun kann ein bereits existierender Bruch der immunologischen Toleranz zu Tage treten und den Übergang von asymptomatischer Autoimmunität zur inflammatorischen Autoimmun-erkrankung bewirken. Ähnlich der Situation im Tiermodell, konnte in dieser Arbeit auch bei RA Patienten eine verminderte Aktivität des Enzyms St6gal1 nachgewiesen werden. Gleichsam wurden bei RA Patienten eine verminderte Fc-Sialylierung und eine erhöhte inflammatorische Aktivität festgestellt. Darüber hinaus konnte bei Personen unmittelbar vor dem Auftreten erster Symptome eine Desialierung spezifischer Autoantikörper beobachtet werden. Dies legt nahe, dass es im humanen System einen ähnlichen Mechanismus gibt, welcher die Aktivität der Autoantikörper kurz vor dem Ausbruch einer aktiven RA reguliert. Dieser Arbeit bietet eine molekulare Erklärung für den Übergang von asymptomatischer Autoimmunität zur aktiven RA. Darüber hinaus liefert sie Hinweise auf neue therapeutische Möglichkeiten bei der Behandlung dieser Erkrankung. Ausgehend von den hier vorliegenden Daten ist eine Neutralisation von IL-23 während einer aktiven Arthritis wenig erfolgversprechend, da hiermit der Antikörper vermittelten Entzündung nicht mehr Einhalt geboten werden kann. Da die IL-23/Th17 Achse jedoch den Übergang von beschwerdefreier Autoimmunität zu aktiven Arthritis vermittelt, könnte die Neutralisation präventiv eingesetzt werden. Darüber könnte der Erhalt der Remission nach Rituximab Behandlung durch IL-23 Depletion unterstützt werden. Teile dieser Arbeit wurden 2016 in Nature Immunology veröffentlicht 1.

DOI
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