Immonuscoring muskelinvasiver Urothelkarzinome zur Outcomestratifizierung

Language
de
Document Type
Doctoral Thesis
Issue Date
2022-04-04
Issue Year
2022
Authors
Morawietz, Jana Christina
Editor
Abstract

Hintergrund und Ziele Bereits seit Entwicklung des Immunoscores durch F. Galon als zusätzliches prognostisches Mittel für Patienten mit kolorektalem Karzinom wird dessen Nutzung auch auf andere Arten solider Tumore angewendet. Deshalb sollte im Rahmen der vorliegenden Arbeit ein Immunoscore für Patienten mit invasivem Urothelkarzinom der Harnblase entwickelt werden. Methoden (Patienten, Material, Untersuchungsmethoden) Die Kohorte des Comprehensive Cancer Center – Erlangen Metropol Region Nürnberg (CCC-EMN) umfasste 193 Patienten mit muskelinvasivem Urothelkarzinom. Nach der Probenentnahme wurden von diesen Patienten Tumorschnitte angefertigt, welche tumorumgebendes Binde- und Weichgewebe suffizient miterfassten. Diese Schnitte wurden mit dafür speziell etablierten Färbeprotokollen unter Verwendung von Antikörpern immunhistochemisch für CD3, CD8, PD-1 und PD-L1 gefärbt. Im Folgenden wurde die Anzahl CD3+- und CD8+-T-Zellen im Tumorzentrum und an der Invasionsfront des Tumors zum umliegenden Gewebe digitalpathologisch mittels QuPath quantifiziert. Zusätzlich erfolgte eine Untersuchung der Expression zweier zentraler Immuncheckpointproteine, PD-1 und PD-L1, ebenfalls durch Immunhistochemie. Ergebnisse und Beobachtungen Um eine Homogenisierung der Daten zu erreichen und ausreißende Werte zu kontrollieren, wurde die Anzahl der CD3+- und CD8+-Zellen je mm² an der Invasionsfront und im Tumorzentrum zur weiteren Datenauswertung log2 transformiert. Die mediane Aufspaltung der Infiltration durch CD3+-T-Zellen betrug an der Invasionsfront 9.70/mm² (95%-CI 9.48/mm²-9.84mm²) und im Tumorzentrum 8.66/mm² (95%-CI 8.42/mm²-8.89/mm²). Für CD8+-zytotoxische Lymphozyten lagen diese Werte insgesamt niedriger, im Speziellen bei 8.68/mm² (95%-CI 8.54/mm²-8.99/mm²) an der Invasionsfront und bei 7.55/mm² (95%-CI 7.20/mm²-7.79mm²) im Tumorzentrum. Der Immunoscore wurde basierend auf der Verteilung dieser vier Parameter gebildet. Lag die Anzahl der positiven Zellen der jeweiligen Gruppe eines Patienten oberhalb des Medians, so wurde dafür pro Kategorie ein Punktwert von „1“ vergeben, lag die Anzahl unterhalb des Medians, so wurde ein Punktwert von „0“ vergeben. Maximal konnte somit ein Punktwert von 4 und minimal ein Punktwert von 0 erreicht werden. So ergab sich für Patienten mit hoher Anzahl an CD3+- und CD8+-T-Zellen ein Immunoscore von 4, was dem Höchstwert entsprach und „Inflamed High“ benannt wurde. Patienten mit einer moderaten Entzündungsreaktion, als „Inflamed Low/Intermediate“ benannt, zeigten eine niedrige bis moderate Anzahl von CD3+- und CD8+-T-Zellen (Immunoscore 1-3) im Tumorzentrum und an der Invasionsfront. Lagen die Infiltrationswerte in allen vier Kategorien unterhalb des Medians (Immunoscore 0) wurden die Tumore als „Uninflamed“ eingeteilt. Multivariable Überlebensanalysen zeigten, dass ein hoher Immunoscore (Immunoscore=4 im Verhältnis zu einem Immunoscore=0) mit prolongiertem krankheitsspezifischem und rückfallfreiem Überleben und geringerem Sterberisiko einhergeht ((HR=0.44, 95%-CI 0.25-0.75), p-Wert 0.003). Patienten mit einem errechneten Immunoscore von „0“ hatten eine 2,3-fach höhere Wahrscheinlichkeit, an ihrer Erkrankung zu versterben, als Patienten mit einem Immunoscore von „4“. Lokales Tumorstadium und Lymphknotenmetastasierung stellten neben dem Immunoscore weitere unabhängige Prognoseprädiktoren dar. Alter und Geschlecht hingegen wiesen keinen signifikanten Einfluss auf das Langzeitüberleben der Patienten auf. Die Substratifizierung von Immunscore-Gruppen basierend auf PD-1- und PD-L1-Spiegeln ergab eine Untergruppe mit hohem Immunscore und hoher PD-L1-Tumorzellexpression mit schlechten Überlebensraten. Schlussfolgerungen Nach wie vor stellt die klassische pathologische Stadieneinteilung das einzige klinische angewandte Stratifizierungsinstrument dar, um das Risiko krankheitsbedingt zu versterben nach radikaler Zystektomie zu beurteilen. Bislang konnten klinisch keine weiteren Marker etabliert werden, die unabhängig vom lokalen Tumorstadium das Risiko von Patienten mit muskelinvasiven Urothelkarzinomen weiter stratifizieren können. Die vorliegende Studie zeigt 5 deutlich, dass ein Immunoscoringsystem, wie es auch bei anderen Entitäten angewendet wird, ein probates Mittel ist, um das Langzeitüberleben von Patienten vorherzusagen. Eine weitere prospektive Untersuchung dieser Zusammenhänge ist allerdings unerlässlich.

DOI
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