Metal Containing and Metal Free Organocatalysts: New Design Concepts for Hydrogen Bond Donors And Substrate Activation

Language
en
Document Type
Doctoral Thesis
Issue Date
2010-02-23
Issue Year
2010
Authors
Wolf, Inka M.
Editor
Abstract

In this thesis, new chiral Werner complexes containing amino acids, chiral tin GBI (GBI = 2-guanidinobenzimidazole) complexes containing amino acids, and benzimidazolyl thioureas containing amino alcohols are developed. Additionally, their efficiency as organocatalysts for the Michael addition, Friedel-Crafts alkylation, and Baylis-Hillman reaction are assyed. Chapter 1 briefly describes the major types of Lewis acid organocatalysts for the Michael addition. Chapter 2 describes the syntheses of chiral, amino acid containing cobalt complexs. Applications of these complexes as catalysts for Michael additions, Friedel-Crafts alkylations, and Baylis-Hillman reactions are developed. Aqueous reactions of [Co(tren)Cl2]+ Cl– (tren = tris(2-aminoethyl)amine) and amino acids and subsequent metatheses with Na+ [PF6]– yield [Co(tren)(L-valianto)]2+ 2[PF6]– (42+ 2[PF6]–; 25%), [Co(tren)(L-leucinato)]2+ 2[PF6]– (52+ 2[PF6]–; 29%), [Co(tren)(L-isoleucinato)]2+ 2[PF6]– (62+ 2[PF6]–; 20%), [Co(tren)(L-histinato)]2+ 2[PF6]– (72+ 2[PF6]–; 10%), and [Co(tren)(L-prolinato)]2+ 2[PF6]– (82+ 2[PF6]–; 24%). The Friedel-Crafts alkylation of indole (9a) or N-methylindole (9b) and trans-β-nitrostyrene (10) to give 3-(2-nitro-1-phenylethyl)indole or 1-methyl-3-(2-nitro-1-phenylethyl)indole (11b) is screened in CD3CN using 42+ 2[PF6]– (5 and 10 mol%), 52+ 2[PF6]– (10 mol%), 62+ 2[PF6]– (10 mol%), and 72+ 2[PF6]– (10 mol%). The reactions with 9a give only poor yields of products. Catalyst 42+ 2[PF6]– shows the highest reactivity (5 mol%, 92% conv. (192 hours)) for the reaction with 9b to give 11b. The catalysts 52+ 2[PF6]– (10 mol%) and 62+ 2[PF6]– (10 mol%) afford 95-96% yields of 11b after 120 hours; 72+ 2[PF6]– is less effective, affording a 46% yield of 11b after 49 hours. In all cases chiral HPLC establishes that 11b is racemic. The Baylis-Hillman reaction of benzaldehyde and 2-cyclohexenone (13) to give 2-(hydroxy(phenyl)methyl)cyclohex-2-enone (14) is screened in CD3CN using 42+ 2[PF6]–, 52+ 2[PF6]–, and 72+ 2[PF6]– (all 10 mol%). The 14 is always racemic, and yields are poor. In DMSO or DMF, 42+ 2[PF6]–, 52+ 2[PF6]–, 62+ 2[PF6]–, 72+ 2[PF6]–, and 82+ 2[PF6]– (all 15 mol%) are assayed as catalysts for the Michael addition of 2-nitropropane (18) and 13 to give 3-(2-nitropropan-2-yl)cyclohexanone (19) in the presence of one equiv of 2,5-trans-dimethylpiperazine (20). The reactions are faster in DMSO and give higher yields than those in DMF. The catalysts 42+-62+ 2[PF6]– give similar rates (DMSO: 76-83% conv. (93.5 hours); DMF: 58-68.5% conv. (166 hours)). Complex 72+ 2[PF6]– shows the lowest activity (DMSO: 64% (93.5 hours); DMF: 52% (166 hours)). The best results are obtained for 82+ 2[PF6]– (DMSO: 78% conv., 8% ee (73.5 hours); DMF: 79% conv., 26% ee (95 hours)). Next 82+ 2[PF6]– is used to catalyze the Michael addition of 2-cyclopentenone (15) or 13 with nitrocyclopentane (21) to give 3-(1-nitrocyclopentyl)cyclohexanone (22) (DMSO: 45% yield, 12% ee; DMF: 59% yield, 20% ee) and 3-(1-nitrocyclopentyl)cyclopentanone (23) (DMSO: 85% yield, 0% ee; DMF: 61% yield, 2% ee). Chapter 3 describes the preparation of new chiral tin GBI complexes containing amino acids, which are assayed as catalysts in the Michael addition. The reactions of n-BuLi, MeOH, GBI, the amino acid, and (CH3)2SnCl2 in MeOH give (CH3)2Sn(GBI)(L-valinato) (29, 98%), (CH3)2Sn(GBI)(L-leucinato) (30, 97%), (CH3)2Sn(GBI)(L-isoleucinato) (31, 98%), (CH3)2Sn(GBI)(L-prolinato) (32, 96%), and (CH3)2Sn(GBI)(L-lysinato) (33, 98%). The tin compounds 29-33 ( 15 mol%) are screened as catalysts for the Michael addition of 13 or 15 with 18, 21 or 2-nitrocyclohexane in MeOH in the presence of one equiv of 20 to give 19, 3-(2-nitropropan-2-yl)cyclopentanone, 22, 23, 3-(1-nitrocyclohexyl)cyclohexanone (37) or 3-(1-nitrocyclohexyl)cyclopentanone (38). The reactions involving 15 give better conversions than those with 13, but unfortunately only poor enantioselectivities (2-16%). In contrast, reactions involving 13 show moderate enantioselectivities (31: 61% yield, 40% ee for 22). Catalyst 32 gives the lowest enantioselectivity (19: 0%; 22: 10%; 37: 7%) and 33 gives higher ee values (19: 18%; 22: 21%; 37: 14%). Overall, the best results are obtained with 29-31, while for most reactions the highest ee values are obtained with 31 (19: 26%; 22: 40%; 37: 26%). Chapter 4 describes the syntheses of benzimidazolyl-1H-amino alcohol compounds and their trifluoroacetic acid salts. These are screened in the Friedel-Crafts alkylation and Michael addition. Reactions of N-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1H-imidazole-1-carbothioamide with various amino alcohols afford (S)-1-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-3-(1-hydroxy-3-methylbutane-2-yl)thiourea (40, 62%), (S)-1-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-3-(1-hydroxy-3-methylpentane-2-yl)thiourea (41, 99%), and (S)-1-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-3-(1-hydroxy-3-phenylpropane-2-yl)thiourea (42, 99%). The addition of trifluoroacetic acid gives the protonated species (S)-1-(2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazolium-2-yl)-3-(1-hydroxy-3-methylbutane-2-yl)thiourea trifluoro acetate, (S)-1-(2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazolium-2-yl)-3-(1-hydroxy-3-methylpentane-2-yl) thiourea trifluoroacetate, and (S)-1-(2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazolium-2-yl)-3-(1-hydroxy-3-phenyl propane-2-yl)thiourea trifluoroacetate in almost quantitative yields. Compound 41, and samples of 40-42 to which deuterated trifluoroacteic acid (CF3COOD) (all 20 mol%) is added, are screened as catalysts for the reaction of 9b and 10 to give 11b. The highest conversions are found with 42/CF3COOD (112 hours, 98%). Unprotonated 41 shows higher reactivity than 41/CF3COOD (87 hours, 90% conv. vs. 117 hours, 67% conv.). In all cases chiral HPLC establishes that 11b is racemic.Compound 41 is not an effective catalyst for the Michael addition of 13 and 18 (235 hours, 38% conv.). Racemic 19 is obtained.

Abstract

In der vorliegenden Arbeit werden Konzepte für chirale Werner Komplexe und Zinn-GBI (GBI = 2-Guanidinobenzimidazol) Komplexe mit Aminosäuren und Benzimidazolthioharnstoffen mit Aminoalkoholen entwickelt. Darüber hinaus wird deren Wirksamkeit als Organokatalysatoren bezüglich Michael Addition, Friedel-Crafts Alkylierung und Baylis-Hillman Reaktion untersucht. Kapitel 1 beschreibt kurz die Hauptarten von Lewis-sauren Organokatalysatoren und deren Einfluß auf die Michael Addition. Kapitel 2 beschreibt die Synthese von chiralen Cobalt Komplexen mit Aminosäuren. Diese werden in der Michael Addition, Friedel-Crafts Alkylierung und Baylis-Hillman Reaktion als Katalysator eingesetzt. Die Reaktionen von [Co(tren)Cl2]+ Cl– (tren = tris(2-Aminoethyl)amin) und Aminosäuren im wässrigen Milieu und anschließender Metathese mit Na+ [PF6]– ergeben die Komplexe [Co(tren)(L-valianto)]2+ 2[PF6]– (42+ 2[PF6]–; 25%), [Co(tren)(L-leucinato)]2+ 2[PF6]– (52+ 2[PF6]–; 29%), [Co(tren)(L-isoleucinato)]2+ 2[PF6]– (62+ 2[PF6]–; 20%), [Co(tren)(L-histinato)]2+ 2[PF6]– (72+ 2[PF6]–; 10%) und [Co(tren)(L-prolinato)]2+ 2[PF6]– (82+ 2[PF6]–; 24%). Friedel-Crafts Alkylierungen von Indol (9a) oder N-Methylindol (9b) mit trans-β-Nitrostyrol (10) in CD3CN ergeben 3-(2-Nitro-1-phenylethyl)indol oder 1-Methyl-3-(2-nitro-1-phenylethyl)indol (11b). 42+ 2[PF6]– (5 und 10 mol%), 52+ 2[PF6]– (10 mol%), 62+ 2[PF6]– (10 mol%) und 72+ 2[PF6]– (10 mol%) werden für diese Reaktion als Katalysator getestet. Die Reaktionen mit 9a ergeben das Produkt in schlechter Ausbeute. Die höchste Reaktivität zeigt Katalysator 42+ 2[PF6]– (5 mol%, 92% conv. (192 Stunden)) für die Reaktion mit 9b die zu 11b führt. Die Katalysatoren 52+ 2[PF6]– (10 mol%) und 62+ 2[PF6]– (10 mol%) ergeben 95-96% Ausbeute für 11b nach 120 Stunden; 72+ 2[PF6]– ist weniger reaktiv und ergibt 46% Ausbeute von 11b nach 49 Stunden. In allen Fällen wird 11b als Racemat erhalten, was mittels chiraler HPLC bestimmt wird. Baylis-Hillman Reaktionen von Benzaldehyd und 2-Cyclohexenon (13) in CD3CN führten zu 2-(Hydroxy(phenyl)methyl)cyclohex-2-enon (14), 42+ 2[PF6]–, 52+ 2[PF6]– und 72+ 2[PF6]– (alle 10 mol%) werden als Katalysatoren getestet. Produkt 14 wird stets in niedrigen Ausbeuten als Racemat erhalten. In DMSO oder DMF werden 42+ 2[PF6]–, 52+ 2[PF6]–, 62+ 2[PF6]–, 72+ 2[PF6]– und 82+ 2[PF6]– (alle 15 mol%) für die Michael Additionen von 2-Nitropropan (18) mit 13 zu 3-(2-Nitropropan-2-yl)cyclohexanon (19) in der Anwesenheit von einem Äquiv. 2,5-trans-Dimethylpiperazin (20) als Katalysatoren untersucht. Die Reaktionen in DMSO sind schneller und ergeben höhere Ausbeuten verglichen mit denen in DMF. Die Katalysatoren 42+-62+ 2[PF6]– zeigen vergleichbare Umsätze (DMSO: 76-83% conv. (93.5 Stunden); DMF: 58-68.5% conv. (166 Stunden)). Komplex 72+ 2[PF6]– zeigt die geringste Aktivität (DMSO: 64% (93.5 Stunden); DMF: 52% (166 Stunden)). Die besten Ergebnisse liefert 82+ 2[PF6]– (DMSO: 78% conv., 8% ee (73.5 Stunden); DMF: 79% conv., 26% ee (95 Stunden)). Nachfolgend wird 82+ 2[PF6]– als Katalysator in der Michael Addition von 2-Cyclopentenon (15) oder 13 mit Nitrocyclopentan (21) eingesetzt und ergibt 3-(1-Nitrocyclopentyl)cyclohexanon (22) (DMSO: 45% Ausbeute, 12% ee; DMF: 59% Ausbeute, 20% ee) und 3-(1-Nitrocyclopentyl)cyclopentanon (23) (DMSO: 85% Ausbeute, 0% ee; DMF: 61% Ausbeute, 2% ee). Kapitel 3 beschreibt die Herstellung neuartiger, chiraler Zinn GBI Komplexe die Aminosäuren enthalten. Diese werden als Katalysatoren in der Michael Addition eingesetzt. Die Umsetzungen von n-BuLi, MeOH, GBI, Aminosäuren und (CH3)2SnCl2 in MeOH ergeben (CH3)2Sn(GBI)(L-valinato) (29, 98%), (CH3)2Sn(GBI)(L-leucinato) (30, 97%), (CH3)2Sn(GBI)(L-isoleucinato) (31, 98%), (CH3)2Sn(GBI)(L-prolinato) (32, 96%) und (CH3)2Sn(GBI)(L-lysinato) (33, 98%). Die Zinn Verbindungen 29-33 (15 mol%) werden in MeOH als Katalysatoren für die Michael Additionen von 13 oder 15 mit 18, 21 oder 2-Nitrocyclohexan in Anwesenheit von einem Äquiv. 20 eingesetzt und ergeben 19, 3-(2-Nitropropan-2-yl)cyclopentanon, 22, 23, 3-(1-Nitrocyclohexyl)cyclohexanon (37) oder 3-(1-Nitrocyclohexyl)cyclopentanon (38). Die besseren Umsätze ergeben die Reaktionen mit 15 verglichen mit denen von 13, wobei aber leider nur schlechte Enantioselektivitäten erreicht werden (2-16%). Im Gegensatz dazu ergeben die Reaktionen mit 13 moderate Enantioselektivitäten (31: 61% Ausbeute, 40% ee für 22). Katalysator 32 weist die niedrigsten Enantioselektivitäten auf (19: 0%; 22: 10%; 37: 7%), 33 zeigt höhere ee Werte (19: 18%; 22: 21%; 37: 14%). Allgemein werden die besten Ergebnisse mit 29-31 erzielt, dabei werden für die meisten Reaktionen mit 31 die höchsten Werte erreicht (19: 26%; 22: 40%; 37: 26%). Kapitel 4 beschreibt die Darstellung von Benzimidazolyl-1H-aminoalkohol Verbindungen und deren Trifluoracetat-salzen. Diese werden zur Katalyse der Friedel-Crafts Alkylierung und Michael Addition eingesetzt. Die Reaktionen von N-(1H-Benzo[d]imidazol-2-yl)-1H-imidazol-1-carbothioamid mit verschiedenen Aminoalkoholen ergeben (S)-1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-yl)-3-(1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)thiourea (40, 62%), (S)-1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-yl)-3-(1-hydroxy-3-methylpentan-2-yl)thiourea (41, 99%) und (S)-1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-yl)-3-(1-hydroxy-3-phenylpropan-2-yl)thiourea (42, 99%). Die Zugabe von Trifluoressigsäure führt zu den protonierten Derivaten (S)-1-(2,3-Dihydro-1H-benzo[d]imidazolium-2-yl)-3-(1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl) thiourea trifluoracetat, (S)-1-(2,3-Dihydro-1H-benzo[d]imidazolium-2-yl)-3-(1-hydroxy-3-methyl pentan-2-yl)thiourea trifluoracetat und (S)-1-(2,3-Dihydro-1H-benzo[d]imidazolium-2-yl)-3-(1-hydroxy-3-phenylpropan-2-yl)thiourea trifluoracetat in annähernd quantitativer Ausbeute. Verbindungen 41 und Proben von 40-42 die mit deuterierter Trifluoressigsäure (CF3COOD) versetzt werden (alle 20 mol%), werden als Katalysator für die Reaktionen von 9b und 10 eingesetzt und ergeben 11b. Der höchste Umsatz wird mit 42/CF3COOD (112 Stunden, 98%) erzielt. Unprotoniertes 41 weist eine höhere Reaktivität auf als 41/CF3COOD (87 Stunden, 90% conv. vs. 117 Stunden, 67% conv.). In allen Fällen wird 11b als Racemat erhalten, was mittels chiraler HPLC bestimmt wird. Verbindung 41 ist kein effektiver Katalysator für die Michael Addition von 13 und 18 (235 Stunden, 38% conv.). 19 wird als Racemat erhalten.

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