Die Rolle der p38MAPKα und MAPKAPK-2 in einem murinen Modell der anti-Basalmembran Glomerulonephritis

Language
de
Document Type
Doctoral Thesis
Issue Date
2011-03-22
Issue Year
2011
Authors
Müller, Ralf
Editor
Abstract

P38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) is thought to play a central role in acute and chronic inflammatory responses. Whether p38MAPK plays a pathogenic role in crescentic glomerulonephritis (GN) and which of its four isoforms is preferentially involved in kidney inflammation is not definitely known. We thus examined expression and activation of p38MAPK isoforms and MAPKAPK-2 during anti-glomerular basement membrane (GBM) nephritis. Therefore, p38MAPKα conditional knockout mice and MK-2 knockout mice were used to examine the role of p38MAPKα and MAPKAPK-2 in anti-GBM induced nephritis. Both wild type and knockout mice developed acute renal failure over time but proteinuria was lower in the konckout mice. Histological examinations revealed a reduced monocyte influx and less tubular damage in both groups of the kockout mice, whereas glomerular crescent formation was similar. We also could detect strong down-regulation of chemotactic cytokines such as CCL-2, -5 and -7, in the kidneys of MxCre-p38α knockout mice and MAPKAPK-2 knockout mice. In conclusion among the p38MAPK isoforms p38MAPKα is the primary isoform expressed in anti-GBM nephritis and selectively affects inflammatory cell influx, tubular damage and proteinuria. Full protection from nephritis is however not achieved as renal failure and structural damage still occurs.

Abstract

Im Rahmen dieser Doktorarbeit wurden die Rollen zweier MAP Kinasen (p38α und MK2) in einem Modell der induzierbaren GBM Glomerulonephritis in der Maus untersucht. Hierfür wurden Wildtyp Mäusen, sowie p38MAPKα-/- und MK2-/- Mäusen Antikörper gegen die glomeruläre Basalmembran verabreicht und über einen Zeitraum von 14 Tagen der Krankheitsverlauf beobachtet. Durch den Nachweis der Aktivierung der Komponenten des Signalweges wurde zunächst auf Proteinebene die Funktionalität des Modells bewiesen. Durch immunhistologische Untersuchungen aber auch auf RNA Ebene konnte anschließend gezeigt werden, dass eine Deletion von p38MAPKα und/oder MK2 die tubuläre Schädigung, die Proteinurie, die Blut/Harn Stickstoff-Konzentration, die Ausbildung hyaliner Thromben, die Migration entzündungsfördernder Leukozyten und zum Teil auch das Auftreten renaler Fibrose signifikant reduziert. Ein umfassender klinischer und histologischer Schutz vor Erkrankung konnte durch die Gen-Deletionen jedoch nicht erreicht werden.

DOI
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