Morphologie und Pathogenese kardiovaskulärer Veränderungen in Tiermodellen des systemischen Lupus erythematodes (SLE)

Language
de
Document Type
Doctoral Thesis
Issue Date
2018-07-23
Issue Year
2018
Authors
Böhme, Romy
Editor
Abstract

Systemic lupus erythematosus (SLE) is a multi-organ autoimmunity disease resulting in massive damage of the affected organs. Involvement of the kidneys (lupus nephritis) is found in 40-50% of these patients. Furthermore, cardiovascular disease is a common problem in patients with SLE. It is still unclear, what are the morphologic and/or molecular cardiovascular changes as well as the impact of renal disease is still controversial. In this study, cardiovascular changes were analyzed with morphologic, immunohistochemical and molecular methods in mouse models, which develop a lupus-like disease (NZB/W, yaa x FcγR2b-/- and yaa x FcγR2b-/- x ApoE-/- mice). In this study, an impact of progressing renal disease on cardiovascular changes in SLE was demonstrated. Significant changes were increased hearth weight, left ventricular wall thickness as well as an increase of the wall thicknesses of intramyocardial arteries and aorta in correlation of progressive renal damage. Additionally, an increase of systolic blood pressure could be measured in female NZB/W and male yaa x FcγR2b-/- x ApoE-/- mice with progressive kidney damage. Furthermore, the data observed in this study suggest, that there is an indication of coaction with lupus induced renal damage, resulting in increased systolic blood pressure, and the development of atherosclerotic plaques resulting from an imbalance of cholesterin- and LDL-level. This coaction results in a premature mortal course of disease in these yaa x FcγR2b-/- x ApoE-/- mice (median survival 20 weeks) observed in this study. Here, a moderate lupus nephritis seemed to have a critical impact on accelerated plaque formation. Therefore, this yaa x FcγR2b-/- x ApoE-/- mouse model could be a new and interesting model for atherosclerosis research in lupus disease. In this study, the expression of immunomodulatory relevant cytokines in the heart in SLE and their possible role in the pathogenesis of cardiovascular changes was also analyzed. The data showed that cardiac myocytes themselves could express inflammatory cytokines and that gene expression seemed to be selective since TNF-α, IFN-γ and TGF-β showed no differences in their gene expression in lupus mice compared to controls whereas CRP, IL-6, Ifi202b and IL-15 were differently expressed. Only few mononuclear infiltrates were detectable in the hearts of all groups. Therefore, mediators could be directly expressed in the heart and could have an impact to the pathogenesis of cardiovascular disease.

Abstract

Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autoimmunkrankheit, die viele Organe betreffen kann. Beim SLE kommt es zu systematischen und lokalen Entzündungs-reaktionen, die zu schweren Schäden an den betroffenen Organen führen. Bei ca. 40-50 % der Patienten mit SLE findet sich eine Nierenbeteiligung in Form einer Lupusnephritis. Weiterhin sind kardiovaskuläre Erkrankungen ein häufiges und klinisch relevantes Problem v.a. bei Patientinnen mit SLE, welches in einer hohen Mortalität resultiert. Welches die morphologischen und/oder molekularen kardiovaskulären Veränderungen sind und ob eine Abhängigkeit in Art und Ausmaß der Nierenschädigung vorhanden ist, ist noch unklar. In der hier vorliegenden Studie wurde versucht, an Mausmodellen, welche eine lupusähnliche Erkrankung entwickeln (NZB/W, yaa x FcγR2b-/- und yaa x FcγR2b-/- x ApoE-/- Mäuse), kardiovaskuläre Veränderungen mit Hilfe morphologischer, immun-histochemischer und molekularer Methoden zu analysieren und zu charakterisieren. In dieser Studie konnte ein Einfluss einer progressiven Nierenschädigung auf kardiovaskuläre Veränderungen bei SLE beobachtet werden. Signifikante Veränderungen zeigten sich in einem erhöhten Herzgewicht, in linksventrikulärer Wandverdickung, erhöhter Wanddicke des Septums und in Wandverdickungen der intramyokardialen Arterien und der Aorta in Abhängigkeit mit fortschreitender Nierenschädigung. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass erst bei einer fortgeschrittenen Nierenfunktionsstörung ein systolischer Bluthochdruck bei weibl. NZB/W und männl. yaa x FcγR2b-/- x ApoE-/- Mäusen entsteht. Die vorliegenden Daten lassen weiterhin vermuten, dass das Zusammenwirken einer lupus-bedingten Nierenschädigung, dem damit einhergehenden Bluthochdruck, eines Ungleichgewichtes der Cholesterin- bzw. LDL Spiegels und der damit einhergehenden Plaquebildung zu einem vorzeitigen tödlichen Krankheitsverlauf bei yaa x FcγR2b-/- x ApoE-/- Mäusen führt (medianes Überleben 20 Wochen). Nach den in dieser Studie vorhandenen Daten könnte bei den hier untersuchten ApoE-/- Lupusmäusen zumindest eine moderate Nierenschädigung einen entscheidenden Einfluss im Sinne einer massiven Akzeleration der Plaqueentstehung haben. Das yaa x FcγR2b-/- x ApoE-/- Mausmodell könnte somit ein neues und interessantes Modell für die Atheroskleroseforschung bei SLE darstellen. Weiterhin wurde die Genexpression immunologisch relevanter Gene im Herzen bei SLE und deren mögliche Beteiligung an der Pathogenese kardiovaskulärer Veränderungen untersucht. Es konnte einerseits gezeigt werden, dass Myozyten inflammatorisch relevante Zytokine offenbar selbst exprimieren und andererseits, dass die Genexpression von Zytokinen im Herzen selektiv zu sein scheint, da Gene wie TNF-α, IFN-γ und TGF-β ähnlich reguliert waren, während andere Gene, wie CRP, IL-6, Ifi202b und IL-15, in Lupus- und Nicht-Lupus-Mäusen unterschiedlich stark exprimiert wurden. Da mononukleäre Infiltrationen in den Herzen kaum vorhanden waren, lässt sich somit vermuten, dass Mediatoren direkt im Herzen exprimiert werden und an der Pathogenese von Herzerkrankungen beteiligt sein könnten.

DOI
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