Modulation zentraler Sensibilisierungsvorgänge durch den selektiven CB1-Antagonisten Rimonabant

Language
de
Document Type
Doctoral Thesis
Issue Date
2012-12-28
Issue Year
2012
Authors
Bürgel, Anna-Lena
Editor
Abstract

1 Background The application of cannabinoid agonists as analgesics in patients with neuropathic pain is currently a well-argued subject. Central sensitization due to chronic painful stimulation is thought to be an important factor in the pathogenesis of neuropathic pain. Animal models of neuropathic pain provide evidence of cannabinoid agonists reducing central sensitization and thus acting as antinociceptives. However, studies conducted in humans are rare and results are inconsistent. Until now, only unselective agents existed, which made a precise interpretation even more difficult. Aim of this study was to investigate the effect of CB1 receptor blockade via the selective CB1 receptor antagonist Rimonabant on central sensitization and pain processing using an experimental human pain model. 2 Material and Method 16 healthy volunteers were enrolled in a randomized, double-blind, placebocontrolled study. The first of three sessions was conducted in order to assess a baseline, the following two sessions were preceded by a ten days intake of either verum or placebo. Rimonabant was administered once a day in a dose of 20mg. During the sessions, intradermal electric stimulation at the forearm induced both acute pain and stable areas of hyperalgesia and allodynia located around the stimulation site. Acute pain as well as the areas of hyperalgesia and allodynia were determined in regular intervals. 3 Results Hyperalgesic and allodynic skin areas were significantly reduced during Rimonabant treatment. Furthermore, we observed that Rimonabant reduced hyperalgesic and allodynic skin areas beyond the estimated wash out, possibly indicating a long-term effect. However, Rimonabant had no effect on the ratings of acute pain induced by electrical stimulation. 4 Conclusions Our study contributes to a new concept of the influence of cannabinoids and their receptors on spinal pain processing in humans. For the first time, a cannabinoid receptor antagonist was proven to reduce central sensitization in a human pain model. These results allocate spinal (endo-) cannabinoids a new pronociceptive function in spinal pain processing and could limit the analgesic efficacy of systemically administered cannabinoid agonists.

Abstract

1 Hintergrund und Ziele Der Einsatz von Cannabinoiden als schmerztherapeutische Alternative bei neuropathischen Schmerzen wird seit längerem kontrovers diskutiert. Zentrale Sensibilisierungsvorgänge auf Rückenmarksebene stellen einen wichtigen pathogenetischen Prozess in der Entstehung neuropathischer Schmerzen dar. Aus tierexperimentellen Studien ergeben sich Hinweise, dass Cannabinoide die zentrale Sensibilisierung reduzieren und antinozizeptiv wirken. Vergleichbare Untersuchungen am Menschen finden sich nur in geringer Zahl und ergeben ein heterogenes Bild. Zudem standen lange Zeit ausschließlich unselektive Substanzen zur Anwendung am Menschen zur Verfügung, was die Interpretation der Ergebnisse weiter erschwerte. Ziel dieser Studie war es, mit einem experimentellen Schmerzmodell am Menschen die Auswirkungen einer Cannabinoidrezeptorblockade durch den selektiven CB1Antagonisten Rimonabant auf zentrale Sensibilisierungsvorgänge im Rückenmark zu untersuchen. 2 Material und Methode Es wurden 16 gesunde Probanden in eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie eingeschlossen. Die erste von drei Sitzungen wurde als Baselinemessung ohne Medikamenteneinfluss durchgeführt, den zwei folgenden Sitzungen ging eine jeweils zehntägige Einnahme von Verum oder Placebo voraus. Rimonabant wurde in einer Dosierung von 20mg einmal täglich verabreicht. Während der Sitzungen wurde durch eine intrakutane, elektrische Stimulation am Unterarm ein Akutschmerz am Ort der Elektroden, sowie stabile Flächen mechanischer Hyperalgesie und Allodynie um den Stimulationsort herum erzeugt. Die Schmerzintensität, sowie die Ausdehnung der Hyperalgesie- bzw. Allodynieflächen wurden in regelmäßigen Abständen bestimmt. 3 Ergebnisse Der Cannabinoidrezeptorantagonist Rimonabant führte zu einer signifikanten Reduktion der Hyperalgesie- und Allodynieflächen in beiden Studienarmen. Wir beobachteten darüber hinaus eine Reduktion der Hyperalgesie- und Allodynieflächen durch Rimonabant über die anhand pharmakokinetischer Daten kalkulierte Wirkdauer hinaus. Rimonabant hatte keine Auswirkung auf den Akutschmerz durch die elektrische Stimulation. 4 Schlussfolgerungen Unsere Studie trägt zur Klärung des Einflusses von (Endo-)Cannabinoiden und seiner Rezeptoren auf schmerzverarbeitende Prozesse im Menschen bei. Wir konnten in einem humanen Schmerzmodell erstmalig eine Reduktion zentraler Sensibilisierungsprozesse durch einen Cannabinoidrezeptorantagonisten nachweisen. Entgegen der vielfachen Darstellung sprechen unsere Ergebnisse (Endo-)Cannabinoiden eine pronozizeptive Eigenschaft zu, was die Eignung von systemisch verabreichten Cannabinoidagonisten als Analgetika limitieren könnte.

DOI
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