Untersuchung zur Funktion von Interleukin 36 in B-lymphoiden Zellen

Language
de
Document Type
Doctoral Thesis
Issue Date
2016-07-12
Issue Year
2016
Authors
Schmitt, Verena Theresia Ursula
Editor
Abstract

The interleukin (IL-) 36 subfamily, which belongs to the IL-1 family consists of the agonistic members IL-36α, -β and –γ. These agonists bind to IL-1Rrp2 (IL-1 receptor related protein 2), leading to the recruitment of IL-1RAcP (IL-1 receptor accessory protein) and the formation of the IL-36 heterodimeric receptor complex (IL-36R). Binding of the agonists to IL-36R activates an intracellular signaling cascade, causing the induction of pro-inflammatory mediators, whereas binding of the IL-36R antagonist (IL-36Ra) to IL-36R inhibits signal transduction. IL-36 has clear pathogenic and inflammatory properties in psoriasis. In addition, upon stimulation with IL-36α dendritic cells upregulate activation markers and CD4+ T cells produce proinflammatory cytokines. Our group previously demonstrated that in inflammatory arthritis synovial B-/ and plasma cells express IL-36α. Further, isolated synovial fibroblasts were activated after stimulation with IL-36α and secrete proinflammatory mediators. However, it is unknown, how IL-36 is involved in the interaction between B-/plasma cells and synovial fibroblasts. Here, the function of IL-36 in B lymphoid cells should be characterized. In this thesis expression of IL-36 family members and of the receptor complex could be observed in non-inflammatory murine B cells, with a markedly increased expression in plasma cells. Further, in IL-36R deficient mice compared to wildtype mice, the B cell development was not affected; however the number of recirculating B cells in bone marrow was significantly diminished. Importantly, reduced numbers of living plasma cells were observed in co-culture experiments in the absence of IL-36R on the fibroblasts. Beyond that, we could also determine an increased expression of IL-36α in Burkitt lymphomas of λ hu c-myc mice. Crossing these mice with IL-36R deficient mice resulted in a significant earlier development of tumors. To summarize, we could demonstrate that IL-36 is expressed in B lymphoid cells and that it is involved in the interaction between B cells and synovial fibroblasts as well as in B cell malignancy.

Abstract

Die zur Interleukin (IL-) 1 Familie zugehörige Subfamilie IL-36 setzt sich aus den Mitgliedern IL-36α, -β und –γ zusammen. Diese Agonisten binden an IL-1Rrp2 (IL-1 receptor related protein 2) wodurch es zur Rekrutierung von IL-1RAcP (IL-1 receptor accessory protein) und zur Bildung des IL-36 Rezeptor-Heterodimerkomplexes kommt (IL-36R). Die Bindung der Agonisten an den IL-36R führt über eine intrazelluläre Signalkaskade zur Aktivierung der Zelle und folglich zur Induktion pro-inflammatorischer Mediatoren. Bindet jedoch der IL-36 Rezeptorantagonist (IL-36Ra) an den IL-36R, wird die Weiterleitung von Signalen inhibiert. Die entzündungsfördernde Wirkung von IL-36 konnte vor allem in der Psoriasis beobachtet werden. Ebenso regulieren dendritische Zellen nach IL-36α Stimulierung ihre Aktivierungsmarker hoch und auch CD4+ T-Zellen produzieren pro-inflammatorische Zytokine. Unsere Arbeitsgruppe konnte bereits zeigen, dass in der entzündlichen Arthritis synoviale B- und Plasmazellen IL-36α exprimieren und isolierte Synovialfibroblasten nach Stimulierung mit IL-36α aktiviert werden und pro-inflammatorische Mediatoren sezernieren. Unklar ist jedoch, inwieweit IL-36 an der Interaktion zwischen B-/Plasmazellen und Synovialfibroblasten beteiligt ist. Die Funktion von IL-36 in B-lymphoiden Zellen sollte in dieser Arbeit untersucht werden. Im Rahmen dieser Arbeit konnte die Expression der IL-36 Familie sowie des Rezeptorkomplexes in nicht-entzündlichen murinen B-Zellen gezeigt werden, mit einer deutlich erhöhten Expression in Plasmazellen. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass die B-Zellentwicklung in IL-36R-defizienten Mäusen nicht beeinträchtigt war, es wurde jedoch eine signifikant reduzierte Anzahl von rezirkulierenden B-Zellen im Knochenmark beobachtet. Beträchtlicher Weise zeigte das Fehlen von IL-36R auf Fibroblasten in Kokultivierungsexperimenten mit Plasmazellen eine verringerte Anzahl lebender Plasmazellen. Wir konnten ebenfalls feststellen, dass IL-36α in Burkitt-Lymphomen der λ hu c-myc Maus verstärkt exprimiert wird. Durch Einkreuzen der IL-36R-defizienten Maus konnte im Vergleich zu Kontrollmäusen eine signifikant frühere Entwicklung von Tumoren beobachtet werden. Zusammenfassend kann man sagen, dass IL-36 in B-lymphoiden Zellen exprimiert wird und sowohl an der Interaktion von B-Zellen mit Synovialfibroblasten als auch an der malignen Entartung von B-Zellen beteiligt ist.

DOI
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