Auswirkungen eines Einzelnukleotid - Polymorphismus im Adiponectin – Gen auf Pathogenese und klinische Manifestation der Systemischen Sklerose

Language
de
Document Type
Doctoral Thesis
Issue Date
2011-12-07
Issue Year
2011
Authors
Huhn, Konstantin
Editor
Abstract

Objective Systemic Sclerosis is a connective tissue disease of unknown origin, which is quite variable in its clinical appearance and whose pathogenetic hallmarks are inflammation, vasculopathy and fibrosis. Former genetic studies revealed more than 1.800 genes with an increased susceptibility for SSc, which were mainly based on analysis of single-nucleotide-polymorphisms (SNP). The protein adiponectin (ADIPOQ) was analyzed similarly, but, thus far, more often its association to the metabolic syndrome was investigated and found to be significantly associated with it. Because of its proven effect to fibrosis, inflammation and vasculopathy, important factors of the pathogenesis of SSc, we studied the influence of SNP +45T>G in exon 2 of the ADIPOQ-gene to pathogenesis and clinical manifestation of SSc. Differences of frequencies for the investigated genotypes GG, TG and TT between SSc-patients and healthy controls could indicate an increased or lowered susceptibility for SSc. Methods Genetic material of SSc-patients and healthy controls was analyzed in two independent case-control-studies by Real-Time-polymerase-chain-reaction (TaqMan-RealTime-PCR) and allelic discrimination for the different genotypes. Therefore, DNA from blood of 188 SSc-patients and 634 controls in the cohort of Erlangen plus 1.012 SSc-patients and 998 controls in the cohort of the Université Descartes Paris was isolated and tested for association with SSc, dcSSc, fibrosing alveolitis, pulmonary hypertension, digital ulcerations as well as ACA and Anti-Scl70-autoantibodies. Results Our investigation failed to show a significant association of the possible genotypes GG, TG or TT in the SNP +45T>G with SSc, the clinical signs dcSSc, fibrosing alveolitis, pulmonary hypertension, digital ulcerations or ACA- and Anti-Scl70-antibody-status. Conclusion Our analysis did not reveal any coherence between SNP rs2241766 in the ADIPOQ-gene and SSc. To finally evaluate the influence of adiponectin to SSc, further investigations based on SNP-analysis have to be performed, especially to find out if other polymorphisms in the ADIPOQ-gene are associated with SSc, which cannot be excluded so far.

Abstract

Hintergrund und Ziele Die systemische Sklerose (SSc) ist eine Bindegewebserkrankung unbekannter Ursache, welche in ihrem klinischen Krankheitsbild stark variiert und deren pathogenetische Hauptmerkmale Entzündung, Vaskulopathie und Fibrose darstellen. Bisher wurden in genetischen Untersuchungen über 1.800 Suszeptibilitätsgene der SSc festgestellt, die zu einem beträchtlichen Teil über Analysen von Einzel-Nukleotid-Polymorphismen (SNP) identifiziert wurden. Das Protein Adiponectin (ADIPOQ) wurde in ähnlicher Weise bisher meist im Zusammenhang mit Faktoren des metabolischen Syndroms untersucht und assoziiert. Da es aber nachgewiesene Wirkung auf Entzündung, Fibrosierung und Vaskulopathie, also wichtigen Pathogenese-Faktoren der SSc, hat, wurde in dieser Arbeit der SNP +45T>G (rs2241766) im Exon 2 des ADIPOQ-Gens auf Korrelation mit Pathogenese und klinischer Manifestation der SSc hin untersucht. Unterschiede der auftretenden Genotypen GG, TG und TT bei SSc-Patienten und gesunden Kontrollpersonen könnten dabei auf erhöhte oder erniedrigte Suszeptibilität für SSc hinweisen. Methoden In zwei voneinander unabhängigen Fall-Kontroll-Studien wurde genetisches Material von SSc Patienten und gesunden Kontrollpersonen mit Hilfe der Real-Time-Polymerasekettenreaktion (TaqMan-RealTime-PCR) durch allelische Diskrimination hinsichtlich der verschiedenen Genotypen analysiert. Dabei wurde DNA-Material aus Blut von 188 SSc-Patienten und 634 Kontrollen in der Erlanger Kohorte, sowie von 1.012 SSc-Patienten und 998 Kontrollen in der Kohorte der Université Descartes Paris isoliert und auf Assoziation mit SSc, dcSSc, fibrosierender Alveolitis, pulmonal-arterieller Hypertonie, digitalen Ulzerationen, sowie ACA und Anti-Scl70-Antikörpern hin überprüft. Ergebnisse und Beobachtungen In unserer Untersuchung war keiner der möglichen Genotypen GG, TG oder TT des SNP +45T>G im ADIPOQ-Gen signifikant mit der SSc, den klinischen Merkmalen dcSSc, fibrosierender Alveolitis, pumonal-arterieller Hypertonie, digitalen Ulzerationen oder positivem Antikörper-Status bezüglich Anti-Scl70 und ACA assoziiert. Praktische Schlussfolgerungen Unsere Analyse erbrachte keinen Zusammenhang zwischen SNP rs2241766 im Adiponectin-Gen und der SSc. Um abschließend den Einfluss von Adiponectin auf die Systemische Sklerose beurteilen zu können, sollten dennoch weitere Studien auf DNA-Ebene erfolgen, da es nicht ausgechlossen ist, dass andere SNPs im ADIPOQ-Gen mit SSc assoziiert sind und gegebenenfalls zur veränderten Expression und Wirkung des Adiponectin beitragen.

DOI
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