Validity of different biomonitoring parameters for the assessment of occupational exposure to N,N-dimethylformamide (DMF)

dc.contributorDrexler, Hans
dc.contributor.advisorKilo, Sonja
dc.contributor.authorSeitz, Mirjam
dc.date.accessioned2019-09-09
dc.date.available2019-08-28
dc.date.created2019
dc.date.issued2019-09-09
dc.description.abstractAbstract This study was performed to assess the relation between occupational exposure to N,N-dimethylformamide after an 8 h work shift in the acrylic fibre industry and its three biological markers N-methylformamide ( NMFtotal), N-acetyl-S-(N-methylcarbamoyl) cysteine (AMCC), and N-methylcarbamoyl adduct at haemoglobin (MCVal). External DMF exposure of 220 workers was determined during the whole shift. A standardised questionnaire was used to obtain information about the worker’s general health status, medical treatment, smoking habits, protective measures, and possible symptoms caused by DMF exposure. NMF and AMCC were analysed in post-shift urine samples and MCVal in blood. For longitudinal assessment the average AMCC concentration was determined over a period of 4 weeks (weekly sampling) in a sub-collective of 89 workers. The median of DMF concentration in air was 3.19 mg/m3 (range < 0.15–46.9 mg/m3). The biological markers showed a median of 4.80 mg/L (range 0.20–50.6 mg/L) for NMFtotal, 4.75 mg/g creatinine (range 0.06–49.6 mg/g creatinine) for AMCC, and 57.5 nmol/g globin (range 0.5–414 nmol/g) for MCVal. A significant linear relationship was observed between DMF in air and NMF as well as between DMF in air and AMCC in post-shift urine samples. The mean AMCC values measured weekly over a period of 4 weeks correlated significantly with MCVal adducts too. Excluding workers who had been using breathing masks on the day of the study led to even tighter correlations. The results of the present study demonstrate the applicability of the DMF biomonitoring parameters NMFtotal in post-shift urine for the present-day exposure assessment, AMCC in the post-shift urine after several shifts for assessment of the cumulative exposure of the previous working days, and MCVal for assessment of long-term exposure during previous weeks and months. The data of the present study enable now the estimation of valid equivalents of these biomonitoring parameters to the external DMF exposure. From the risk assessment point of view, the exposure limit values for AMCC and MCVal, which are directly linked to the presumed toxic intermediate MIC, exhibit a significant advance.en
dc.description.abstract1. Hintergrund und Ziele N,N-Dimethylformamid (DMF) ist ein in industriellen Bereichen weit verbreitetes organisches Lösemittel. Es wird unter anderem zur Verarbeitung von Polyacrylnitril in der Chemiefaserindustrie verwendet. An Arbeitsplätzen kann DMF sowohl inhalativ als auch über die Haut aufgenommen werden. Nach Resorption wird es in der Leber unter anderem zu N-Methylformamid (NMF) und N-Acetyl-S-(N-methyl-carbamoyl)cystein (AMCC) metabolisiert, welche über den Urin ausgeschieden werden. Ein weiteres Produkt, welches während des DMF-Abbaus entsteht und im Blut nachweisbar ist, ist das N-methylcarbamoyl-Addukt am N-terminalen Valin von Hämoglobin (Hb-Addukt oder MCVal). Diese Studie wurde durchgeführt, um erstmals den direkten Zusammenhang zwischen der arbeitsbedingten Belastung mit DMF und dem Hb-Addukt zu untersuchen sowie die verschiedenen Biomonitoringparameter miteinander zu korrelieren. Des Weiteren wurde zum ersten Mal der Einfluss des Tragens einer Atemschutzmaske auf die Biomarker und auf die jeweiligen Korrelationen untersucht. 2. Methoden In zwei deutschen Chemiefaser produzierenden Betrieben wurden 220 Beschäftigte, die gegenüber DMF exponiert waren, untersucht. Eine Gruppe von 175 Arbeitern aus denselben Betrieben, aber ohne DMF-Kontakt, diente als Kontrollgruppe. Per standardisiertem Fragebogen wurden Informationen zu Gesundheitszustand, Medikamenteneinnahme, Rauchgewohnheiten, angewandten Schutzmaßnahmen und möglicherweise von DMF verursachten Symptomen gewonnen. Bei den exponierten Beschäftigten wurde die DMF-Luftbelastung während einer gesamten 8-Stunden-Schicht mittels Diffusionssammlern (ORSA 5, Dräger) bestimmt. Bei allen Studienteilnehmern wurde die Konzentration der Biomarker NMF und AMCC in Urinproben, die nach der Schicht gewonnen wurden, bestimmt. Das Hb-Addukt wurde bei allen Studienteilnehmern im Blut bestimmt. Eine longitudinale Studie wurde in die Querschnittsstudie integriert, indem AMCC über mindestens 4 Wochen vor der Hauptstudie einmal wöchentlich bei einer Untergruppe von 89 Arbeitern im nach der Schicht gewonnenen Urin bestimmt wurde (AMCCaverage). 3. Ergebnisse Die mediane DMF-Luftkonzentration der exponierten Arbeiter während einer 8-stündigen Arbeitsschicht lag bei 3,19 mg/m³ (Minimum – Maximum: 0,15 – 46,9 mg DMF/m³). Die mediane Konzentration von NMF lag bei 4,80 mg/l (Minimum – Maximum: 0,20 – 50,6 mg/l), die von AMCC bei 5,62 mg/g Kreatinin (Minimum – Maximum: 0,06 – 49,6 mg/g) und die des Hb-Addukts bei 57,5 nmol/g Globin (Minimum – Maximum: < 0,5 – 414 nmol/g) in der Gruppe der exponierten Teilnehmer. Auch bei Arbeitern der Kontrollgruppe konnten AMCC und das Hb-Addukt nachgewiesen werden. Die AMCC-Werte lagen meist unter der Nachweisgrenze mit einem Maximum bei 1,16 mg/g Kreatinin. Das Hb-Addukt konnte bei 87,7% der nicht-exponierten Arbeiter nachgewiesen werden mit einem Maximum bei 16,3 nmol/g und einem Median von 1,18 nmol/g. Die DMF-Luftbelastung zeigte eine große Variation bei den exponierten Arbeitern. Je nach Abteilung (und somit Produktionsschritt) konnten unterschiedliche Mediane der DMF-Konzentrationen bestimmt werden. Beispielsweise waren die Arbeiter in der Spinnerei und der Farbanlage am höchsten belastet mit einem Median von 11,67 mg/m³ und 12,90 mg/m³. In den verschiedenen Bereichen der Nachbehandlung konnten ebenfalls deutliche DMF-Belastungen gemessen werden (Mediane bei 3,24, 2,80 und 3,72mg/m³), während hingegen die Arbeiter der Polymerisation und der Nebenprozesse der Produktion (Destillation, Düsenstation) sehr niedrigen Mengen an DMF ausgesetzt waren (Mediane: < 0,15, < 0,15 und 0,21 mg/m³). In der Längsschnittstudie zeigte sich eine mediane AMCCaverage – Konzentration von 8,85 mg/g Kreatinin (< LOD – 41,33 mg/g) und eine mediane Addukt-Konzentration von 52,3 nmol/g Globin (2,1 – 274 nmol/g). Eine lineare Regressionsanalyse zeigte eine signifikante Korrelation zwischen der individuellen AMCCaverage- Konzentration und der AMCC-Konzentration in der Hauptstudie (AMCCaverage = 0.87 ∙ AMCC + 4.01; R² = 0.406). Da die gemessene AMCC-Konzentration im Urin von Arbeitern, die zwei oder mehr Tage in Folge gearbeitet haben, deutlich höher war als von Arbeitern an ihrem ersten Arbeitstag, wurden die letzteren für weitere Berechnungen mit AMCC ausgeschlossen. Dagegen zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den AMCC-Werten von Arbeitern an ihrem zweiten Arbeitstag im Vergleich mit Arbeitern am dritten oder weiteren Arbeitstagen. Bei der NMF-Konzentration konnte keine Abhängigkeit von der Anzahl der konsekutiven Arbeitstage festgestellt werden. Es wurden alle Biomarker mit der DMF-Luftkonzentration korreliert. Darüber hinaus wurde AMCC mit NMF und die Hb-Addukte mit AMCCaverage korreliert. Alle berechneten Korrelationen waren signifikant. Des Weiteren wurde der Einfluss des Tragens einer Atemschutzmaske auf die Biomarker und auf die jeweiligen Korrelationen untersucht. Arbeitnehmer, die während der Arbeitszeit eine Atemschutzmaske benutzt hatten, waren deutlich höheren DMF-Luftkonzentrationen ausgesetzt als Arbeitnehmer, die keinen Atemschutz getragen hatten. Analog zeigten sich auch höhere Konzentrationen aller drei Biomarker bei den Beschäftigten, die eine Atemschutzmaske am Tag der Studie getragen hatten oder angaben, regelmäßig einen Atemschutz zu verwenden im Vergleich zu den Beschäftigten, die keine Maske getragen hatten oder nicht regelmäßig einen Atemschutz verwendeten. Die Korrelationen waren jedes Mal stärker, wenn nur diejenigen Arbeiter eingeschlossen wurden, die keine Atemschutzmaske am Tag der Hauptstudie getragen hatten bzw. angaben, keinen regelmäßigen Gebrauch von der Atemschutzmaske zu machen. Der RIB-Wert (relative innere Belastung; Quotient Biomarker/DMF-Luftbelastung) von NMF (NMF/DMF) und AMCC (AMCC/DMF) wurde jeweils für Arbeiter mit und ohne Nutzung der Maske berechnet. Beide RIB-Werte zeigten sich signifikant niedriger für die Gruppe der Maskentragenden. 4 Diskussion Die Werte der durchschnittlichen individuellen DMF-Belastung zeigten eine weite Streuung, was hauptsächlich durch unterschiedliche Arbeitsplatzbedingungen erklärt werden kann. Viele Schritte der Polyacrylnitrilfaserproduktion werden zwar im geschlossenen System ohne Austritt von DMF durchgeführt, aber bestimmte nicht-automatisierbare Tätigkeiten kommen insbesondere beim Prozess des Färbens und bei einigen Schritten der Faserproduktion noch vor. Diese händig von den Arbeitern durchgeführten Tätigkeiten beinhalten direkten Kontakt zu dem Lösemittel. Die Faserfertigstellung und Rückgewinnung des Lösemittels sind dagegen mit geringer DMF-Belastung verbunden. Darüber hinaus konnte aber auch eine weite Streuung der DMF-Werte innerhalb derselben Abteilung beobachtet werden, was darauf hindeutet, dass das individuelle Verhalten und das Vermeiden von Situationen mit einer starken DMF-Exposition ebenfalls einen großen Einfluss auf die innere Belastung haben. Auch die NMF-Konzentrationen zeigten eine weite Streuung, welche sich aus den unterschiedlichen individuellen DMF-Werten ergibt. Der enge Zusammenhang dieser beider Parameter wird durch die sehr starke Korrelation von NMF-Werten und individueller DMF-Luftkonzentration belegt (R=0,80). Die innere Belastung kann allerdings auch deutlich durch Anwendung von Schutzmaßnahmen, wie das Tragen einer Atemschutzmaske, langen Ärmeln und Handschuhen beeinflusst werden. Um den Einfluss des Tragens einer Atemschutzmaske auf die DMF-Aufnahme zu erörtern, wurde der RIB-Wert (NMF/DMF und AMCC/DMF) jeweils für Arbeiter mit und ohne Nutzung der Maske berechnet. Die Ergebnisse zeigen eine verminderte DMF-Aufnahme im Verhältnis zur DMF-Belastung und somit einen Schutz durch das Tragen einer Atemmaske. Dennoch konnte durch diese Schutzmaßnahme eine Mehraufnahme von DMF bei einer erhöhten äußeren Belastung nicht gänzlich abgewendet werden, was durch eine bleibende lineare Korrelation von NMF (bzw. AMCC) und DMF in der Gruppe der Maskentragenden belegt wurde. Bereits in der Vergangenheit haben mehrere Studien den signifikanten linearen Zusammenhang zwischen NMF, welches aus Urinproben am Ende der Schicht gewonnen wurde, und der DMF-Luftkonzentration gezeigt. Die Ergebnisse dieser Studie bestätigen diesen Zusammenhang und damit die Anwendbarkeit von NMF als Biomarker für die DMF-Belastung der vorausgehenden Schicht. Aufgrund seiner langsameren Ausscheidung und längeren Halbwertszeit spiegelt AMCC die DMF-Belastung mehrerer Tage wieder. In verschiedenen Studien konnte in der Vergangenheit kein Zusammenhang zwischen DMF und AMCC im Urin desselben Tages nachgewiesen werden. Die hier gewonnenen Ergebnisse zeigen jedoch eine enge lineare Korrelation zwischen der individuellen DMF-Luftbelastung und den AMCC-Werten im Urin am Schichtende desselben Tages. Dieser Zusammenhang war noch stärker, wenn nur die Daten von Arbeitern an ihrem zweiten oder weiteren Arbeitstag in Folge nach einer arbeitsfreien Zeit verwendet wurden. Auch konnte beobachtet werden, dass das Tragen einer Atemschutzmaske, wie bei dem Parameter NMF, eine signifikante Verminderung der DMF-Aufnahme mit sich brachte. Wurden nur Daten von Probanden bewertet, die keine Maske getragen hatten, wurde die Korrelation von AMCC und DMF noch stärker (R=0.70). Während des Abbaus von DMF zu AMCC entsteht vermutlich ein reaktives Intermediat, das Methylisocyanat (MIC). Dieses kann an das N-terminale Valin von Hämoglobin anbinden und das sogenannte Hb-Addukt bilden (N-methylcarbamoyl-Addukt am Hämoglobin). In der gegenwärtigen Studie konnten Hb-Addukte bei allen exponierten Beschäftigten nachgewiesen werden. Des Weiteren konnte zum ersten Mal eine signifikante und sehr starke Korrelation zwischen Hb-Addukten und DMF-Luftbelastung gezeigt werden. Eine so enge Korrelation war nicht erwartet worden, da die DMF-Belastung nur am Tag der Studie bestimmt wurde und die stabilen Hb-Addukte durch ihre lange Halbwertszeit die Belastung über mehrere Wochen oder Monate wiederspiegeln. Der Grund für die statistisch signifikanten Ergebnisse ist vermutlich eine relativ konstante individuelle DMF-Belastung in den Wochen vor der Studie. Diese Hypothese wird unterstützt durch die enge Korrelation zwischen den AMCC-Werten am Tag der Studie und den AMCCaverage-Werten aus dem longitudinalen Teil der Studie. Eine DMF-Belastung von 30 mg DMF/m³ führt zu einem MCVal-Wert von 337 nmol/g Globin laut der in dieser Studie ermittelten Gleichung. 1.5. Schlussfolgerung Die Ergebnisse dieser Studie zeigen die Eignung aller drei Biomonitoringparameter zur Abschätzung der DMF-Belastung, wobei NMF (bestimmt in Urinproben am Schichtende) klar die DMF-Tagesbelastung, AMCC (bestimmt in Urinproben am Schichtende nach mehreren Arbeitstagen) dagegen die kumulative Belastung mehrerer vorausgehender Arbeitstage und MCVal (in Blutproben) besonders die Langzeitbelastung über mehrere Wochen und Monate widerspiegelt. Aufgrund der Ergebnisse dieser Studie können erstmals für die Biomarker sichere Äquivalente zur maximalen Arbeitsplatzkonzentration (MAK) festgelegt werden.de
dc.format.extent39
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dc.rights.urihttp://www.gesetze-im-internet.de/urhg/index.html
dc.subject.ddcDDC Classification::6 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften :: 61 Medizin und Gesundheit :: 610 Medizin und Gesundheit
dc.titleValidity of different biomonitoring parameters for the assessment of occupational exposure to N,N-dimethylformamide (DMF)en
dc.titleValidität verschiedener Biomonitoringparameter zur Beurteilung der berufsbedingten Belastung mit N,N-Dimethylformamid (DMF)de
dc.typedoctoralthesis
dcterms.publisherFriedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
local.date.accepted2019-07-30
local.sendToDnbfree*
local.subject.fakultaetMedizinische Fakultät / Institut und Poliklinik für Arbeits-, Sozial- und Umweltmedizin
local.thesis.grantorFriedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) Medizinische Fakultät
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