Arzneimittelinformation und Arzneimitteltherapiesicherheit mit Fokus auf QT-Intervall-verlängernde Arzneistoffe in Deutschland

Language
de
Document Type
Doctoral Thesis
Issue Date
2023-07-03
Issue Year
2023
Authors
Then, Melanie
Editor
Abstract

Background and Objectives

The Summary of Product Characteristics (SmPC) / Prescribing Information (PI) is one of the most important sources of information for doctors and pharmacists when prescribing and dispensing drugs and forms the basis for the development of electronic decision systems to support medication safety. Unambiguous and clear contraindications in the SmPCs/PI are essential to identify patients who should not receive the drug for safety reasons. If absolute contraindications cannot be interpreted unambiguously either by experts or by machines, this represents a major obstacle to patient safety and increases the risk of adverse drug events. On the other hand, international inhomogeneities between SmPCs/PI prevent a global quality standard in drug therapy. Numerous drugs are known to have a QT interval prolonging potential, and scientific progress leads to the continuous identification of further substances. QT interval prolongation can lead to life-threatening TdP (Torsade de pointes) arrhythmias and consequently trigger sudden cardiac death. Patients at risk should be identified before therapy start so that preventive measures can be initiated or alternative therapies without QT interval prolonging potential can be considered. Therefore, SmPCs/PI should always reflect the current state of science regarding QT interval prolongation/TdP risk and contain respective warnings. A globally recognized collection of QT drugs (QT interval prolonging drugs) is the CredibleMeds® database, which lists drugs with TdP risk in three categories and is updated regularly. It is currently unknown whether and to what extent there are gaps between the information given in the CredibleMeds® database and the SmPCs/PI, and which of the numerous listed QT drugs are most frequently prescribed in the German outpatient sector. Older persons over 65 years of age are particularly at risk for drug-induced QT interval prolongation because of their age and frequent polypharmacy. Further risk factors for QT interval prolongation are also cardiovascular diseases, thyroid diseases or electrolyte disturbances, which are especially common in this age group and illustrate their particular risk for QT interval prolongation. Currently there is lack of knowledge on the prevalence of prescriptions and problematic co-prescriptions of QT drugs in the geriatric inpatient sector in Germany. Furthermore, it is not known how the prescription trends in this area have developed over the past 11 years, considering the current state of science. The objectives of this dissertation are therefore: In the first part (publication I) of this dissertation, the comprehensibility of absolute contraindications in SmPCs/PI from a prescriber’s perspective and their codability from a machine’s perspective were compared and evaluated by using a sample of SmPCs/PI from three countries (Germany, UK, USA). In the second part (publication II) of this dissertation, the development of the CredibleMeds® list since its beginning in 2000 was analyzed and its current status was compared with the German SmPCs and US PI regarding corresponding warnings for QT interval prolongation/TdP risk. In addition, the use of QT drugs in the German outpatient sector was quantified (publication II). Finally, in the third part (publication III) of this dissertation, in addition to the prevalence of QT drugs, their contraindicated and potentially harmful co-prescriptions in a very large geriatric inpatient cohort was characterized over time.

Methods

The 100 most frequent drugs in Germany, UK and USA, as well as the 100 most recently approved drugs by the FDA served as the basis for assessing the comprehensibility of absolute contraindications in SmPCs/PI (publication I). Of these 400 drugs (after excluding duplicates), SmPCs/PI were available for 158 drugs in all three countries. All absolute contraindications were extracted from these 474 (3×158) SmPCs, divided into 3,999 independent terms, and evaluated according to the two criteria of “clarity” and “codability”. For publication II, the changes in the CredibleMeds® list for QT drugs with known, possible, or conditional TdP risk between 2000 and 2020 were evaluated. For the 253 listed CredibleMeds® QT drugs (as of 1 January 2021), the German SmPCs and US PI were compared with CredibleMeds® regarding QT interval prolongation/TdP risk. The German drug prescription report of the public health insurance system (publication II) was used as source for prescribed defined daily doses of QT drugs in the German outpatient sector between 2013 and 2019. In the context of publication III, the German SmPCs (status 2014 and 2021) and the status of the CredibleMeds® list from 2011 to 2021 (status from 1 January each) served as sources for QT drugs. A total of 402,631 geriatric inpatient cases from the Geriatrics in Bavaria Database (GiB-DAT) were included between 2011 and 2021 for publication III.

Results

The average number of absolute contraindications per SmPC/PI differed markedly between the three markets with 11.7 in Germany, 9.0 in the UK, and 4.6 in the USA (publication I). On average across the three countries, 26.8% of the absolute contraindications were unclear and 62.5% of them were not codable, with the results being quite similar between the three countries (publication I). Adequate information on QT interval prolongation/TdP risk was missing for a considerable proportion of the SmPCs/PI in both Germany (33.0%) and the USA (53.3%) (publication II). Due to the addition of new drugs to the CredibleMeds® list, the proportion of defined daily doses of QT drugs in the German outpatient sector increased from 4.6% in 2013 to 21.1% in 2019 (publication II). Calculated based on the prescribed defined daily doses in the German outpatient sector between 2013 and 2019, the most common drugs were citalopram and escitalopram among drugs with a known TdP risk (according to CredibleMeds®) and venlafaxine and mirtazapine among those with a possible TdP risk (according to CredibleMeds®). In the geriatric inpatient sector, the number of “CredibleMeds-QT-drugs” increased from 0.4 per patient in 2011 to 1.8 per patient in 2021 (publication III). Between 2015 and 2021, contraindicated co-prescriptions of “SmPC-high-risk-QT-drugs” were found in 0.5% of the geriatric inpatient cases and nearly 90% of them involved citalopram, escitalopram or amiodarone (publication III). The proportion of contraindicated co-prescriptions of “CredibleMeds-QT-drugs” with known TdP risk increased from 1.7% to 6.1% of cases between 2011 and 2021 (publication III).

Conclusions

In summary, in three major drug markets absolute contraindications in SmPCs/PI differed substantially in frequency and in many cases were neither clear nor codable (publication I), which represents an obstacle to medication safety and quality standards of drug therapy. According to CredibleMeds®, a significant proportion of defined daily doses prescribed in the German outpatient sector was associated with a TdP risk (publication II). SmPCs/PI should be systematically compared with the CredibleMeds® database to reflect the current state of science and to ensure the highest possible level of medication safety. Furthermore, considering the regularly updated CredibleMeds® list, the number of contraindicated co-prescriptions of QT drugs in geriatric inpatients has increased significantly over the past 11 years (publication III). If prescribers considered only the most frequently prescribed QT drugs, most medication errors related to QT interval prolongation could be avoided.

Abstract

Hintergrund und Ziele

Die Fachinformation ist eine der wichtigsten Informationsquellen für Ärzte und Apotheker bei der Verschreibung und Abgabe von Arzneimitteln und bildet die Grundlage für die Entwicklung von elektronischen Entscheidungshilfen zur Unterstützung der Arzneimitteltherapiesicherheit. Eindeutige und verständliche Kontraindikationen in Fachinformationen sind essenziell zur Identifikation von Patienten, bei denen das Arzneimittel aus Sicherheitsgründen nicht gegeben werden darf. Können die Begriffe von absoluten Kontraindikationen weder durch Fachkreise noch maschinell eindeutig interpretiert werden, stellt das ein Hindernis für die sichere Arzneimitteltherapie der Patienten dar und erhöht das Risiko für unerwünschte Arzneimittelereignisse. Andererseits verhindern länderübergreifende Inhomogenitäten zwischen Fachinformationen einen weltweiten Qualitätsstandard in der Arzneimitteltherapie. Zahlreiche Arzneistoffe sind dafür bekannt, dass sie ein QT-Intervall-verlängerndes Potential besitzen, und neue wissenschaftliche Erkenntnisse führen fortlaufend zur Identifikation weiterer Substanzen. Eine QT-Intervall-Verlängerung kann zu lebensgefährlichen TdP (Torsade de pointes) Arrhythmien führen und infolgedessen einen plötzlichen Herztod auslösen. Gefährdete Patienten sollten bereits vor Therapiestart identifiziert werden, damit Präventivmaßnahmen eingeleitet oder alternative Therapien ohne QT-Intervall-verlängerndes Potential in Erwägung gezogen werden können. Hierzu sollten die Fachinformationen in Bezug auf QT-Intervall-Verlängerung/TdP-Risiko stets den aktuellen Stand der Wissenschaft abbilden und entsprechende Warnhinweise beinhalten. Eine weltweit anerkannte Sammlung von QT-Arzneistoffen (QT-Intervall-verlängernden Arzneistoffen) ist die CredibleMeds® Datenbank, welche Arzneistoffe mit TdP-Risiko in drei Kategorien listet und regelmäßig aktualisiert wird. Derzeit ist nicht bekannt, ob und in welchem Ausmaß Lücken zwischen dem Informationsgehalt der CredibleMeds® Datenbank und den Fachinformationen vorhanden sind und welche der zahlreich gelisteten QT-Arzneistoffe im deutschen ambulanten Bereich am häufigsten verschrieben werden.
Ältere Menschen über 65 Jahre sind aufgrund ihres Alters und der häufig vorliegenden Polypharmazie besonders gefährdet für arzneimittelinduzierte QT-Intervall-Verlängerung. Weitere Risikofaktoren für QT-Intervall-Verlängerung sind zudem kardiovaskuläre Erkrankungen, Schilddrüsenerkrankungen oder Elektrolytstörungen, welche in dieser Altersgruppe besonders häufig vorzufinden sind und deren besondere Gefährdung für QT-Intervall-Verlängerung verdeutlichen. Zur Prävalenz von Verschreibungen und problematischen Ko-Verschreibungen von QT-Arzneistoffen in der stationären Geriatrie in Deutschland fehlen aktuelle Erkenntnisse. Des Weiteren ist nicht bekannt, wie sich in diesem Bereich die Verschreibungstrends in den letzten 11 Jahren unter Berücksichtigung des jeweils aktuellen Stands der Wissenschaft entwickelt haben. Die Ziele dieser Dissertation setzen sich daher aus folgenden Fragestellungen zusammen: Im ersten Teil (Publikation I) dieser Dissertation sollte die Verständlichkeit von absoluten Kontraindikationen in Fachinformationen aus Sicht der Verschreiber sowie deren maschinelle Lesbarkeit anhand einer Stichprobe aus drei Ländern (Deutschland, UK, USA) verglichen und bewertet werden. Im zweiten Teil (Publikation II) dieser Dissertation wurde die Entwicklung der CredibleMeds® Liste seit ihrer Gründung analysiert und die deutschen und US-amerikanischen Fachinformationen mit dem aktuellen Stand der CredibleMeds® Liste in Bezug auf entsprechende Warnhinweise abgeglichen. Zum anderen sollte im zweiten Teil (Publikation II) der Einsatz von QT-Arzneistoffen im deutschen ambulanten Arzneimittelmarkt ermittelt werden. Abschließend wurden im dritten Teil (Publikation III) dieser Dissertation neben der Prävalenz von QT-Arzneistoffen vor allem deren kontraindizierte und potenziell schädliche Ko-Verschreibungen in einer sehr großen stationären geriatrischen Kohorte im Zeitverlauf charakterisiert.

Methoden

Als Basis für die Bewertung der Verständlichkeit von absoluten Kontraindikationen in Fachinformationen (Publikation I) dienten jeweils die 100 häufigsten Arzneistoffen in Deutschland, UK und USA sowie die 100 zuletzt durch die FDA neu zugelassenen Arzneistoffe. Von diesen 400 Arzneistoffen war (nach Ausschluss von Duplikaten) für 158 in allen drei Ländern eine Fachinformation verfügbar. Aus diesen 474 (3×158) Fachinformationen wurden alle absoluten Kontraindikationen extrahiert, in 3.999 eigenständige Begriffe unterteilt und nach den zwei Kriterien „Klarheit“ und „Kodierbarkeit“ bewertet. Für Publikation II wurden die Veränderungen der CredibleMeds® Liste für QT-Arzneistoffe mit bekanntem, möglichem oder bedingtem TdP-Risiko zwischen 2000 und 2020 ausgewertet. Für die 253 gelisteten CredibleMeds® QT-Arzneistoffe (Stand 1. Januar 2021) wurden die deutschen und US-amerikanischen Fachinformationen bezüglich QT-Intervall-Verlängerung/TdP-Risiko mit CredibleMeds® abgeglichen. Als Quelle für die verschriebenen Tagesdosen von QT-Arzneistoffen im deutschen ambulanten Arzneimittelmarkt zwischen 2013 und 2019 diente der Arzneiverordnungs-Report der gesetzlichen Krankenkassen (Publikation II). Im Rahmen von Publikation III dienten als Quellen für QT-Arzneistoffe die deutschen Fachinformationen (Stand 2014 und 2021) und der jeweils am 1. Januar gültige Stand der CredibleMeds® Liste von 2011 bis 2021. Aus der Geriatrie in Bayern-Datenbank (GiB-DAT) wurden zwischen 2011 und 2021 insgesamt 402.631 stationäre geriatrische Fälle in die Analysen zu Publikation III eingeschlossen.

Ergebnisse

Die durchschnittliche Anzahl absoluter Kontraindikationen pro Fachinformation unterschied sich deutlich zwischen den drei Märkten mit 11,7 in Deutschland, 9,0 in UK und 4,6 in USA (Publikation I). Im Durchschnitt der drei Länder waren 26,8 % der absoluten Kontraindikationen unklar und 62,5 % nicht maschinell kodierbar, wobei hier die Daten für die drei Länder vergleichsweise ähnlich waren (Publikation I). Für einen erheblichen Anteil der Fachinformationen fehlte sowohl in Deutschland (33,0 %) als auch in den USA (53,3 %) eine adäquate Information zu QT-Intervall-Verlängerung/TdP-Risiko (Publikation II). Aufgrund von Neuaufnahmen in die CredibleMeds® Liste stieg der Anteil der in Deutschland ambulant verschriebenen Tagesdosen von QT-Arzneistoffen von 4,6 % im Jahr 2013 auf 21,1 % im Jahr 2019 (Publikation II). Bezogen auf die Tagesdosen im deutschen ambulanten Sektor waren zwischen 2013 und 2019 die häufigsten Arzneistoffe Citalopram und Escitalopram von Arzneimitteln mit bekanntem TdP-Risiko (nach CredibleMeds®) und Venlafaxin und Mirtazapin von denen mit möglichem TdP-Risiko (nach CredibleMeds®). Im stationären geriatrischen Sektor stieg die Anzahl der „CredibleMeds-QT-Arzneistoffe“ von 0,4 auf 1,8 pro Patient zwischen 2011 und 2021 (Publikation III). Zwischen 2015 und 2021 wurden bei 0,5 % aller stationären geriatrischen Fälle kontraindizierte Ko-Verschreibungen von „Fachinformation-Hochrisiko-QT-Arzneistoffen“ gefunden, von denen bei fast 90 % Citalopram, Escitalopram oder Amiodaron beteiligt waren (Publikation III). Der Anteil kontraindizierter Ko-Verschreibungen von „CredibleMeds-QT-Arzneistoffen“ mit bekanntem TdP-Risiko stieg zwischen 2011 und 2021 von 1,7 % auf 6,1 % der Fälle (Publikation III).

Schlussfolgerungen

Zusammengefasst unterschieden sich absolute Kontraindikationen in Fachinformationen im Vergleich dreier großer Arzneimittelmärkte erheblich in der Häufigkeit und waren in vielen Fällen weder klar verständlich noch maschinell kodierbar (Publikation I), was ein Hindernis für die Sicherheit und den Qualitätsstandard der Arzneimitteltherapie darstellt. Ein signifikanter Anteil der ambulant verschriebenen Tagesdosen war laut CredibleMeds® mit einem TdP-Risiko verbunden (Publikation II). Fachinformationen sollten systematisch auf Übereinstimmung mit der CredibleMeds® Datenbank abgeglichen werden, um den aktuellen Stand der Wissenschaft abzubilden und um eine höchstmögliche Arzneimitteltherapiesicherheit zu gewährleisten. Des Weiteren haben die kontraindizierten Ko-Verschreibungen von QT-Arzneistoffen im stationären geriatrischen Bereich unter Berücksichtigung der regelmäßig aktualisierten CredibleMeds® Liste in den letzten 11 Jahren deutlich zugenommen (Publikation III). Würden die verschreibenden Ärzte nur die am häufigsten verschriebenen QT-Arzneistoffe berücksichtigen, könnten die meisten Medikationsfehler bezüglich QT-Intervall-Verlängerung vermieden werden.

DOI
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