Intraokuläre tumorassoziierte Lymphangiogenese – ein neuer Prognosefaktorfür Ziliarkörpermelanome mit extraokulärer Tumorausbreitung- Eine klinisch-histopathologische Studie -

Language
de
Document Type
Doctoral Thesis
Issue Date
2011-01-17
Issue Year
2010
Authors
Hofmann, Tanja
Editor
Abstract

2.1 Purpose: To analyze whether conjunctival lymphatic vessels can invade into the normally alymphatic eye (lymphangiogenesis) in patients with malignant melanoma of the ciliary body with extraocular extension and to correlate these findings with metastasis-free survival. 2.2 Methods: Project A 10 enucleated globes with the histopathologically and immunohistochemically (S-100, HMB-45, PNL-2, Melan-A) confirmed diagnosis of a malignant melanoma of the ciliary body with extraocular extension were matched with 10 globes with a ciliary body melanoma without extraocular extension regarding tumor size, cell type, melanin content, mitotic count, vascular networks and patients age. In all twenty cases immunohistochemistry was performed to identify lymphatic vessels using LYVE-1 and Podoplanin as specific markers for lymphatic vascular endothelium. Project B In 20 malignant melanomas of the ciliary body with extraocular extension lymphatic vessels were identified using Lyve-1/Podoplanin as specific markers for lymphatic vascular endothelium. Baseline tumor characteristics included intra- and extraocular tumor size, TNM-classification, tumor cell type, mitotic rate, Ki-67 proliferation-index, microvascular patterns and density, tumor infiltrating lymphocytes and macrophages and expression of HLA and IGF-1R. Kaplan-Meier and cox regression analysis of melanoma-specific survival were performed. 2.3 Results: Project A Intraocular LYVE-1+ and Podoplanin+ lymphatic vessels could be detected in 7 out of 10 malignant melanomas of the ciliary body with extraocular extension. Two of these developed a regional lymph node metastasis. Lymphatic vessels were found only at the tumor periphery directly adjacent to the sclera within the eye, more often in tumors of epithelioid type (p = 0.017, Mann-Whitney test). Ciliary body melanomas without extrascleral extension revealed no intraocular LYVE-1+ and Podoplanin+ lymphatic vessels. Presence of intraocular LYVE-1+/Podoplanin+ lymphatic vessels as significantly associated with lower metastasis-free survival rates (p = 0.038, log-rank test). Project B Intraocular Lyve-1+/Podoplanin+ lymphatic vessels could be detected in 12 (60%) of 20 ciliary body melanomas with extraocular extension. Presence of intraocular lymphatic vessels was significantly associated with larger intra- (p < 0.002) and extraocular tumor size (p < 0.001), higher TNM-categories (p = 0.004), epitheloid cellularity (p = 0.016), higher mitotic rate (p = 0.003), higher Ki-67 proliferation-index (p = 0.049), microvascular networks (p = 0.005), more tumor-infiltrating macrophages (p = 0.002), higher expression of HLA and IGF-1R markers (p = 0.033), but not significantly with route of extraocular spread (p = 0.803) and tumor-infiltrating lymphocytes (p = 0.069). Melanoma specific mortality rates increased significantly with the presence of intraocular Lyve-1+/Podoplanin+ lymphatic vessels (p = 0.008). By multivariate Cox regression, tumor size (hazard ratio, 14.40; p = 0.002), and presence of intraocular lymphatic vessels (hazard ratio, 8.09; p = 0.04) were strong prognostic predictors of mortality. 2.4 Conclusions: Malignant melanomas of the ciliary body with extraocular extension show intraocular lymphatic vessels. This first evidence of lymphangiogenesis into the normally alymphatic eye might explain the increased risk for lymphatic metastasis in ciliary body melanoma with extraocular extension.

Abstract

1.1 Zielsetzung: Ziel dieser Arbeit war es, zu untersuchen, ob bei Patienten mit malignen Melanomen des Ziliarkörpers mit extraokulärer Ausbreitung Lymphgefäße in ein physiologisch alymphatisches Auge (Lymphangiogenese) eindringen können und diese Befunde mit anderen Tumorcharakteristika und insbesondere der Tumormortalität zu korrelieren. 1.2 Methoden: Teilprojekt A Es wurden 10 histopathologisch und immunhistologisch gesicherte maligne Melanome des Ziliarkörpers (ZK) mit extraskleraler Ausbreitung mit 10 Melanomen des ZK ohne extraokuläre Ausbreitung gematched: betreffend Tumorgröße, Zelltyp, Melaningehalt, Mitosehäufigkeit, Gefäßnetzwerken und Patientenalter. In allen Fällen wurde ein immunhistochemischer Nachweis für Lymphgefäße mittels der spezifischen Lymphendothel-Zellmarker Lyve-1 und Podoplanin durchgeführt. Teilprojekt B In diesem Projekt wurden 20 Patienten mit Ziliarkörpermelanom mit extraskleraler Ausbreitung untersucht. Zu den im Projekt A genannten Kriterien wurden nun noch die TNM-Klassifikation, der Ki-67 Proliferationsfaktor, lymphozytäre Tumorinfiltration, Makrophagen, HLA und IGF-1R Expression untersucht und statistisch mittels Kaplan-Meier und Cox-Regressions-Modell in Bezug auf die Tumor-überlebensrate verglichen. 1.3 Ergebnisse: Teilprojekt A In 7 von 10 malignen Melanomen des ZK mit extraokulärer Ausbreitung konnten intraokular Lyve-1+ und Podoplanin+ Lymphgefäße gefunden werden. In zwei Fällen entwickelten sich regionale Lymphknotenmetastasen. Die Lymphgefäße wurden intraokular nur in der Umgebung des Tumors direkt anliegend zur Sklera gefunden, meist in epitheloidzelligen Melanomen (p = 0,017; Mann-Whitney-Test). Ziliarkörpermelanome ohne extrasklerale Ausbreitung zeigten intraokular keine Lyve-1+ oder Podoplanin+ Lymphgefäße. Das Vorhandensein intraokulärer Lyve-1+ und Podoplanin+ Lymphgefäße war signifikant assoziiert mit einer geringeren metastasenfreien Überlebensrate (p = 0,038; Log-rank-Test). Teilprojekt B Intraokular konnten in 12 von 20 malignen Ziliarkörpermelanomen mit extraokulärer Ausbreitung Lymphgefäße nachgewiesen werden. Das Vorhandensein von Lyve-1+/ Podoplanin+ Lymphgefäßen korrelierte signifikant mit der Tumorgröße (p < 0.001), der höheren TNM-Klassifikation (p = 0.004), höheren Mitoserate (p = 0.003), Epitheloidzelltyp (p = 0.016), höherer Ki-67 Proliferationsrate (p = 0.049), Gefäßnetzwerken (p = 0.005), Makrophagen (p = 0.002) und Expression von HLA und IGF-1R (p = 0.033). Die Tumormortalität (p = 0.008) korrelierte signifikant mit dem Nachweis von Lyve-1+/Podoplanin+ Lymphgefäßen intraokulär. 1.4 Schlussfolgerung: Maligne Melanome des Ziliarkörpers mit extraokulärer Ausbreitung zeigen intraokular Lymphgefäße. Dieser erste Nachweis der Lymphangiogenese in einem physiologisch alymphatischen Organ - dem Auge - erklärt möglicherweise das erhöhte Risiko für lymphatische Metastasierung von Ziliarkörpermelanomen mit extraokulärer Ausbreitung.

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