Effekte einer Therapie mit Darbepoetin alpha auf Atherosklerose und Entzündungsmediatoren bei experimenteller Niereninsuffizienz im Modell der Apo E-Knockout-Maus

Language
de
Document Type
Doctoral Thesis
Issue Date
2010-09-17
Issue Year
2010
Authors
Arend, Nicole
Editor
Abstract

Background and objectives Among patients with chronic renal diseases cardiovascular complications are the main cause of morbidity and mortality. These events even take place at mildly reduced renal function and are accompanied with a state of chronic inflammation and increased oxidative stress. In former studies derivates of Epo are shown to have antiinflammatory, antioxidant and cardioprotective effects. Therefore the aim of this study was to explore the effects of Darbepoetin alpha on cardiovascular changes in impaired renal function. Materials and methods Apo E-knockout-mice develop atherosclerotic lesions comparable to those of humans. To create different states of renal impairment 62 animals were subjected either to sham-operation (Sham), unilateral (Unx) or subtotal nephrectomy (Snx). A part of each group was treated with Darbepoetin. A further part of the Snx-mice were even treated with a tenfold higher dose of Darbepoetin. After perfusion fixation the media and plaques of the aorta were measured and morphologically characterized. Besides an immunhistochemical analyze was taken of markers of inflammation and oxidative stress in the heart and the aorta. Results and observations Even after Unx renal function was reduced. Both Unx and Snx-mice showed increased expression of markers of oxidative stress inflammation. While the measures of the aortic media and plaques were not different the Snx-mice showed advanced plaques when compared with Unx-mice. Darbepoetin treatment elevated hematocrit and reduced oxidative stress and inflammation. It reduced the plaque stage and, in high dose, even the plaque content of cholesterol crystals. There was no influence of Darbepoetin on the measures of aortic media and plaques. High dose treatment resulted in elevated renal serum parameters. Practical conclusions Even in impaired renal function Darbepoetin showed its protective effects, because it changed plaque structure and reduced chronic inflammation and oxidative stress in this context. Nevertheless the effects on renal function and hematocrit must be considered especially when using a high dose.

Abstract

Hintergrund und Ziele Bei Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen stellen kardiovaskuläre Komplikationen die häufigste Ursache für Morbidität und Mortalität dar. Diese Ereignisse finden schon bei milder Nierenfunktionseinschränkung statt und sind mit einem Zustand chronischer Entzündung und erhöhten oxidativen Stresses vergesellschaftet. Epo-Derivate zeigten in früheren Studien antiinflammatorische, antioxidative und kardioprotektive Eigenschaften. Deshalb sollen in dieser Studie die Auswirkungen von Darbepoetin alpha auf kardiovaskuläre Veränderungen bei eingeschränkter Nierenfunktion untersucht werden. Material und Methoden Apo E-Knockout-Mäuse entwickeln durch ihren Gendefekt frühzeitig atherosklerotische Plaques, die mit denen beim Menschen vergleichbar sind. Zur Erzeugung verschiedener Stadien der Nierenfunktionseinschränkung wurden 62 Tiere scheinoperiert (Sham), unilateral (Unx) oder subtotal nephrektomiert (Snx). Ein Teil dieser Gruppen wurde jeweils mit Darbepoetin behandelt. Ein weiterer Teil der Snx-Tiere erhielt zudem eine zehnfach höhere Dosis Darbepoetin. Nach Perfusionsfixation wurden die Aortenmedia und die Aortenplaques vermessen und morphologisch charakterisiert. Außerdem wurden Marker für Entzündung und oxidativen Stress im Herzen und der Aorta immunhistochemisch angefärbt. Ergebnisse und Beobachtungen Schon nach Unx war die Nierenfunktion reduziert. Unx- und Snx-Tiere zeigten eine erhöhte Expression von Markern für oxidativen Stress und Entzündung. Bei den Snx-Tieren zeigten sich fortgeschrittenere Plaques, obwohl die Mediamaße und die Plaquegröße selbst nicht verändert wurden. Durch die Behandlung mit Darbepoetin wurden der Hämatokrit erhöht und der oxidative Stress und die Inflammation in den Plaques und Myokardarterien verringert. Darbepoetin reduzierte die Plaquestadien und, in der hohen Dosis, auch die Cholesterinkristalldichte der Plaques. Auf die Media- und Plaquemaße zeigte es keinen Einfluss. Tiere, die mit der hohen Dosis behandelt wurden, zeigten erhöhte Retentionswerte im Serum. Praktische Schlussfolgerungen Darbepoetin zeigte auch bei eingeschränkter Nierenfunktion protektive Effekte, denn es konnte in diesem Zusammenhang chronische Entzündung und oxidativen Stress verringern und die Struktur atherosklerotischer Plaques verändern. Allerdings müssen vor allem bei hoher Dosis die Auswirkungen auf die Nierenfunktion und den Hämatokrit beachtet werden.

DOI
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