Die Wertigkeit und der Nutzen der Umstellung der immunsuppressiven Therapie bei Patienten nach orthotoper Lebertransplantation in Bezug auf Patientenüberleben, Transplantatfunktion und Komplikationen in der postoperativen Phase

Language
de
Document Type
Doctoral Thesis
Issue Date
2012-09-24
Issue Year
2011
Authors
Schwarz, Kerstin
Editor
Abstract

The liver transplantation is an established therapy of terminal liver diseases. In order to minimize the risk of graft rejection, a permanent immunsuppression is necessary. The most used immunosuppressant in the era of liver transplantation is the calcineurin-inhibitor Tacrolimus (trading name: Prograf®). Tacrolimus contains a profile of adverse effects, which could induce serious problems in the patients under long-term therapy. The aim of this work is to evaluate the efficacy, the safety and the long term outcome of a switch of the immunsuppressive therapy to another drug (mTOR-Inhibitor Sirolimus, Advagraf® as a retarded form of Tacrolimus). Thirty-six stable patients, who underwent a liver transplantation at the Surgical Department of the University of Erlangen-Nuremberg, were selected for conversion of the immunsuppressive therapy. Group 1 included ten patients, who were switched to the mTOR-Inhibitor Sirolimus (trading name: Rapamune®) because of calcineurin induced nephrotoxicity, a present diabetes mellitus and/or an arterial hypertension and also the occurrence of de novo tumors and the pre- transplantation diagnosis of HCC. Group 2 included twenty-six patients who were converted to the retarded form of Tacrolimus (trading name: Advagraf®). An indication for conversion was the compliance because of the single administration daily. Group 3 with fifteen patients under Prograf® were selected as control group. Renal function, graft function, patient survival and laboratory and clinical data were the parameters, which have been investigated. All patients were followed up for at least 12 months (mean: 38 months). In three patients of group 1 the therapy was terminated because of side effects like pruritus, serious leg edema and atrial fibrillation with tachyarrhythmia absoluta. Two patients did not have any side effects, the rest of five patients described side effects like pruritus, rhagades and aphths in the mouth. The renal function didn’t improve, while the liver function worsened and cholesterinemia showed an increasing tendency. Furthermore, we registered an anemia under Sirolimus. In group 2 under Advagraf® there were twenty-one from the twenty-six patients who continued the therapy, sixteen of these patients didn’t show any side effects. Reasons to re-switch the therapy were gastrointestinal, dermatological side effects and neurotoxicity. The renal and the liver function were stable under Advagraf® with tendency to improvement compared to group 1 and group 3. Rapamune® represents an alternative immunosuppressive therapy for patients with the primary diagnosis of hepatocellular carcinoma and the occurence of de novo tumors post transplantationem because of its antiproliferative effect. Due to the frequent side effects, an intensive follow-up in a transplant center is necessary. The nephroprotective effect of Sirolimus should be investigated in further large studies. Advagraf® represents a positive development of Tacrolimus with a lower incidence of side effects and probably not so harmful as far as the renal function is concerned. Additionally it offers a safe immunsuppression without any hepatotoxic adverse events and provides the recipients a better convenience because of the single administration daily.

Abstract

Die Lebertransplantation ist eine etablierte Therapieform bei terminalen Lebererkrankungen. Um die Gefahr der Abstoßung zu minimieren, ist post transplantationem eine zeitlebenslange Immunsuppression erforderlich. Die Medikamente hierfür, die im Rahmen einer klassischen, sicheren Immunsuppression etabliert sind, gehören in die Wirkstoffklasse der Calcineurininhibitoren. Der Calcineurininhibitor, der am meisten im Bereich der Lebertransplantation angesetzt wird, ist Tacrolimus (Handelsname Prograf®). Aber Tacrolimus verfügt über ein ernstes Nebenwirkungsprofil, das bei Langzeittherapie dem Patienten einen erheblichen Schaden zuführen kann. Das Ziel dieser Arbeit ist es, den Nutzen und die Wertigkeit einer Umstellung der klassischen immunsuppressiven Therapie auf eine moderne Immunsuppression für den Patienten zu untersuchen: entweder auf ein Medikament einer anderen immunsuppressiven Wirkstoffklasse (mTOR(mammalian tor of rapamycin)-Inhibitor Sirolimus) oder auf die retardierte Form von Tacrolimus (Advagraf®). Bei 36 Patienten mit einer stabilen Transplantatfunktion wurde aufgrund von unterschiedlichen Indikationen die Immunsuppression im Rahmen der Lebertransplantationsprechstunde an der Chirurgischen Klinik der Universität Erlangen-Nürnberg auf die neuesten Medikamente umgestellt. Die Gruppe 1 beinhaltete 10 Patienten, die auf den mTOR-Inhibitor Sirolimus (Handelsname Rapamune®), Gruppe 2 von 26 Patienten, die auf die retardierte Form von Tacrolimus (Handelsname Advagraf®) umgestellt wurden. Gruppe 3 von 15 Patienten unter Prograf® diente als Kontrollgruppe. Während der Beobachtungsphase vom Zeitpunkt vor der Umstellung, drei, sechs sowie zwölf Monate nach der Umstellung wurden regelmäßig Blutkontrollen, Blutdruckmessung und ärztliche Vorstellungen vorgenommen, die zur Auswertung dieser Arbeit dienten. Gruppe 1 wurde aufgrund beginnender Calcineurininhibitor induzierter Nephrotoxizität, bestehendem Diabetes mellitus und/oder arterieller Hypertonie sowie de novo Tumoren und der Transplantationsdiagnose HCC auf Sirolimus umgestellt. Drei der zehn Patienten brachen die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen wie Pruritus, starker Beinödeme und Vorhofflimmern mit Tachyarrhythmia absoluta wieder ab. Zwei der noch übrigen Patienten hatten keine Nebenwirkungen, die restlichen litten unter Pruritus, Gesichtsrötung sowie Rhagaden und Aphthen im Mund. Insgesamt verbesserte sich die Nierenfunktion nicht, dafür verschlechterten sich kurzzeitig die Leberwerte, eine steigende Tendenz zeigte sich bei den Cholesterinwerten. Außerdem kam es zum Abfall des Hämoglobinwertes, der teilweise medikamentös kompensiert werden musste. Die bereits vorhandenen Erkrankungen wie Diabetes mellitus und arterieller Hypertonie wurden weiterhin medikamentös behandelt. In Gruppe 2 unter Advagraf® behielten 21 der 26 umgestellten Patienten die Therapie bei, 16 davon ohne Nebenwirkungen. Abbruchgründe waren Magenbeschwerden, Schwindel mit Sturzneigung, Sehstörungen, Albträume sowie Lichen ruber exanthematicus mit genitalem Juckreiz. Die Nieren- und Leberwerte blieben unter Advagraf® stabil mit Tendenz zur Besserung im Vergleich zu Gruppe 1 und Gruppe 3. Bei keinem Patienten konnte Mortalität oder eine Abstoßungsreaktion (akut oder chronisch, laborchemisch oder histologisch) registriert werden. Rapamune® stellte für Patienten mit der Diagnose eines hepatozellulären Karzinoms und dem Auftreten eines de-novo Tumors in der post Transplantationsphase wegen des ausgeprägten antiproliferativen Effektes eine alternative immunsuppressive Therapie dar. Aufgrund der häufigen Nebenwirkungen ist eine regelmäßige und intensive Nachsorge in einem Transplantationszentrum erforderlich. Der nephroprotektive Effekt von Siroliumus sollte in großen randomisierten klinischen Studien untersucht werden. Für das Erzielen einer besseren Compliance des Patienten und zur Erhöhung der Lebensqualität als auch zum Erhalt einer stabilen Transplantatfunktion mit signifikant geringeren Kalzineurininhibitor-induzierten Nebenwirkungen ist die retardierte Form Advagraf® zu bevorzugen.

DOI
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