Fragebogenbasierte Erkennung von immunvermittelten Nebenwirkungen bei Patienten unter PD-1/PD-L1 Immun-Checkpoint-Inhibitor Therapie

dc.contributorFietkau, Rainer
dc.contributor.advisorHecht, Markus
dc.contributor.authorGriewing, Luisa Maria
dc.date.accessioned2023-01-23
dc.date.available2023-01-17
dc.date.created2023
dc.date.issued2023-01-23
dc.description.abstract1. Abstract 1.1 Objectives In recent years, immune checkpoint inhibitors (ICI) targeting programmed cell death 1 (PD-1) or programmed cell death ligand 1 (PD-L1), have become standard treatment in different tumor entities. The success of ICI therapy is accompanied by the risk of developing a severe immune� related adverse event (irAE). These frequently involve the gastrointestinal, pulmonary, dermatologic, hepatic, and endocrine systems. Several studies have shown that the occurrence of irAE could have a positive impact on response and survival. As a result, the occurrence of irAE is a potential clinical biomarker for the efficacy of ICI in patients and should be further investigated. There exist different questionnaires of drug manufacturers for the detection of irAE. However, they have not been validated so far. Typically, irAEs occur 3-6 months after initiation of therapy. The pharmacokinetic properties of ICI allow a longer dosing interval than other drugs. This provides many benefits to patients. However, side effects may not be detected in time. Therefore, screening for irAE using questionnaires is important to ensure safety for patients between drug administrations. 1.2 Design & Methods The prospective non-interventional ST-ICI trial studied treatment with PD-1/PD-L1 ICI alone or combined with radiotherapy in non-melanoma solid tumor entities. As an explorative endpoint, the detection rate of self-reported irAE with a patient questionnaire containing 41 different questions was compared to clinician-reported irAE. The questionnaire consists of eight multi-item scales according to gastrointestinal, pulmonary, endocrine, dermatological, hepatic, neurological, renal, and non-specific adverse events. The questions were designed to help identifying a specific irAE with a binary response option (yes or no). 1.3 Observations & Results A total of 104 patients were prospectively enrolled between April 2017 and August 2019. NSCLC (44%) and HNSCC (42%) were the most frequent tumor entities. A total of 784 2 questionnaires were evaluated. A total of 29 irAE were reported by clinicians. The most frequent irAE was hypothyroidism (9%), followed by skin reactions (5%), hepatitis (4%), diarrhea (3%), and pneumonitis (3%). Questions that were answered “yes” significantly more often at the time point of clinician-reported irAE were “weight change”, “difficulty to grip things”, “bloody or mucous stool” and “insomnia”. Self-reported organ-specific questions detected at least 50% of clinician-reported irAE of gastrointestinal, lung, endocrine, and skin irAE. It was not possible to detect hepatic irAE with the questionnaire. 1.4 Conclusions Questionnaires can help to detect gastrointestinal, lung, endocrine, or skin irAE, but not hepatic irAE. In addition to organ-specific questions, questions on weight change and insomnia may help to increase the detection rate of irAE. These results should contribute to the development of a shorter, more specific, and validated questionnaire for early self� reported detection of irAE during ICI therapy in cancer patientsen
dc.description.abstract2. Zusammenfassung 2.1 Hintergrund und Ziele In den letzten Jahren haben sich Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI), gerichtet gegen PD-1 und PD-L1, zu einem der vielversprechendsten Ansätze in der Krebstherapie entwickelt (1, 2). Der Erfolg der ICI Therapie wird überschattet von dem Risiko eine schwere immunassozierte Nebenwirkung (irAE) zu entwickeln. Dabei sind häufig das gastrointestinale, pulmonale, dermatologische, hepatische und endokrine System betroffen (1, 3). Mehrere Studien haben gezeigt, dass das Auftreten von irAE einen positiven Einfluss auf das Ansprechen und die Überlebensrate haben könnten. Infolgedessen ist das Auftreten von irAE ein potenzieller klinischer Biomarker für die Wirksamkeit der ICI bei Patienten und sollte weiter untersucht werden (4–8). Typischerweise treten die irAE erst 3-6 Monate nach Therapiebeginn auf. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von ICI erlauben ein längeres Dosierungsintervall als andere Medikamente. Dies bringt viele Vorteile für die Patienten mit sich. Jedoch werden Nebenwirkungen möglicherweise nicht rechtzeitig erkannt. Deshalb ist das Screening auf irAE mit Hilfe von Fragebögen ein wichtiges Mittel, um die Sicherheit für Patienten zwischen den Medikamentengaben zu gewährleisten (9). Die prospektive nicht-interventionelle ST-ICI-Studie untersucht die Früherkennung der irAE durch die Auswertung eines eigens entwickelten Fragebogens. 2.2 Material und Methoden Die Studie untersucht als primären Endpunkt die systemische und lokale Reaktion bei der Behandlung mit PD-1/PD-L1-Immun-Checkpoint-Inhibitoren allein oder in Kombination mit Strahlentherapie bei verschiedenen Tumorentitäten. Außerdem wurden zirkulierende Immunzellen durch eine Immunphänotypisierung des peripheren Blutes analysiert. Ein explorativer Endpunkt untersucht das Auftreten verschiedener irAE anhand eines Patientenfragebogens mit 41 Fragen. Der Fragebogen besteht aus acht Multi-Item-Skalen, die nach den gastrointestinalen, pulmonalen, endokrinen, dermatologischen, hepatischen, neurologischen, renalen und nicht spezifischen Nebenwirkungen aufgeteilt sind. Die Fragen sollen mit einer binären Antwortmöglichkeit (ja oder nein) zur Identifizierung einer spezifischen irAE beitragen (Abb. 1). Es wurde untersucht, ob eine spezifische irAE durch 4 die organspezifischen Fragen erkannt werden kann. Darüber hinaus wurden alle Fragen unabhängig von ihrer spezifischen Nebenwirkung analysiert, um allgemeine Screening� Fragen für egal welches irAE zu identifizieren. Die Patienten wurden gebeten, den Fragebogen vor jeder PD-1- oder PD-L1-Inhibitor Gabe auszufüllen. Die auftretende irAE wurde nach den Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTCAE), Version 5.0, klassifiziert. 2.3 Ergebnisse Zwischen April 2017 und August 2019 wurden insgesamt 104 Patienten prospektiv in die Studie aufgenommen. Das nicht-kleinzellige Bronchialkarzinom (NSCLC) (44%) und das Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich (HNSCC) (42%) waren die am häufigsten vorkommenden Tumorentitäten. Insgesamt wurden 784 Fragebögen ausgewertet. 29 Patienten entwickelten ein irAE. Hypothyreose war die häufigste Nebenwirkung (9%), gefolgt von Hautreaktionen (5%), Hepatitis (4%), Diarrhöe (3%) und Pneumonitis (3%). Zu den Fragen, die bei einer beliebigen irAE signifikant häufiger mit „ja“ beantwortet waren, zählen Gewichtsveränderung, Schwierigkeiten Dinge zu greifen, blutiger oder schleimiger Stuhl und Schlaflosigkeit. In den Fragegruppen zu gastrointestinalen-, pulmonalen-, endokrinen� und dermatologische irAE wurden einige der organspezifischen Fragen bei Auftreten der irAE zu mindestens 50% positiv beantwortet. Eine hepatische irAE konnte mit dem Fragebogen nicht nachgewiesen werden. 2.4 Schlussfolgerung Fragebögen können helfen gastrointestinale-, pulmonale-, endokrine- oder dermatologische irAE, nicht jedoch hepatische irAE, zu erkennen. Neben organspezifischen Fragen können auch Fragen zu Gewichtsveränderung und Schlaflosigkeit zu einer frühzeitigen Entdeckung von irAE führen. Diese Ergebnisse könnten zur Entwicklung eines kürzeren und spezifischeren Fragebogens für die Früherkennung der irAE während einer Immun� Checkpoint-Inhibitor Therapie beitragen.de
dc.format.extent1-42
dc.identifier.opus-id21319
dc.identifier.urihttps://open.fau.de/handle/openfau/21319
dc.identifier.urnurn:nbn:de:bvb:29-opus4-213194
dc.language.isode
dc.rights.urihttp://www.gesetze-im-internet.de/urhg/index.html
dc.subjectImmun checkpoint inhibitors
dc.subjectPD-1
dc.subjectimmune-related adverse events
dc.subjectToxicity
dc.subjectQuestionnaire
dc.subjectPD-L1
dc.subjectSide effects
dc.subjectSolid tumors
dc.subjectPatient-reported irAE
dc.subject.ddcDDC Classification::6 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften :: 61 Medizin und Gesundheit :: 614 Inzidenz und Prävention von Krankheiten
dc.titleQuestionnaire-based detection of immune-related adverse events in cancer patients treated with PD-1/PD-L1 immune checkpoint inhibitorsen
dc.titleFragebogenbasierte Erkennung von immunvermittelten Nebenwirkungen bei Patienten unter PD-1/PD-L1 Immun-Checkpoint-Inhibitor Therapiede
dc.typedoctoralthesis
dcterms.publisherFriedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
local.date.accepted2023-01-17
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local.subject.fakultaetMedizinische Fakultät
local.thesis.grantorFriedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) Medizinische Fakultät
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