Insulinresistenz, energiehomöostatische Hormone und subklinisch inflammatorische Parameter unter nCPAP Therapie beim obstruktiven Schlafapnoesyndrom im Langzeitverlauf

Language
de
Document Type
Doctoral Thesis
Issue Date
2010-08-30
Issue Year
2010
Authors
Dittel, Christian
Editor
Abstract

2.1 Background: Recently it could be demonstrated that continuous positive airway pressure (CPAP) therapy rapidly improves insulin sensitivity within 2 days in non-diabetic patients with obstructive sleep apnea syndrome. This effect is maintained after three months of treatment. In these very patients we investigated whether this improvement of insulin sensitivity is preserved during long-term CPAP therapy. 2.2 Methods: After a mean of 2.9 years (963 ± 98 days) of CPAP treatment, these patients were reevaluated and hyperinsulinemic euglycemic clamp studies were performed in those with regular and effective CPAP treatment. Apart from this blood was taken from the patients to investigate the progression of the hormones leptin and adiponectin and also of some subinflammatory parameters such as CRP and IL 6. 2.3 Results: From the initial 31 patients 16 could be reevaluated. 4 patients did not use their devices regularly (CPAP usage < 2.5 h/night), 2 patients had insufficient CPAP treatment (AHI ³ 10/h). One patient had developed type 2 diabetes mellitus. In the remaining 9 patients who used their devices regularly and effective (mean CPAP usage 5.2 ± 1.6h / night, mean AHI 3.3 ± 2.6/h), mean insulin sensitivity index (ISI) was significantly higher than the baseline ISI established 2.9 years before (10.6 ± 7.0 vs. 6.3 ± 5.6 µmol/kg x min; p=0,008). At baseline 7 out of 9 patients had an impaired fasting glucose, after 2.9 years of treatment 3 out of 9 patients still had an impaired fasting glucose. The mean body mass index (BMI)had remained unchanged (31.4 ± 7.8 vs. 31.4 ± 7.6 kg/m2; mean individual difference -0.02 ± 1.9 kg/m2). The hormones show a significant change during the three years of nCPAP-treatment. The values of leptin rose (9,16 + 8,01 μg/l vs.18,6 + 19,09 μg/l, p=0,023) whereas these of adiponectin decreased (10631,13 + 4410,72 ng/ml vs. 8675,31 + 3177,18 ng/ml, p= 0,005). CRP but especially the values of IL6 fall in a statistical significant matter (clamp 2 vs. clamp 4: 5,62 + 5,02 pg/ml vs. 2,73 + 0,87 pg/ml, p=0.023) 2.4 Conclusions: OSA is a risk factor for impaired insulin sensitivity. CPAP treatment, when used regularly and with effective pressure, may improve insulin sensitivity over long time. Leptin and adiponectin remain unchanged in OSA over a longer period. CPAP treatment may help to reduce the risk of cardiovascular diseases by a reduction of proinflammatory markers like CRP and IL6.

Abstract

1.1 Hintergrund und Ziele Das obstruktive Schlafapnoesyndrom ist eine häufig auftretende Erkrankung, die sehr oft mit den weiteren Facetten des metabolischen Syndroms assoziiert ist. Bei diesem Symptomkomplex gilt neben der Adipositas, der oft auffälligen Dyslipoproteinämie und der arteriellen Hypertonie vor allem die verminderte Insulinsensitivität als eine der Hauptdeterminanten. Wie bereits in früher durchgeführten Studien deutlich belegt werden konnte, wird die Insulinsensitivität beim obstruktiven Schlafapnoesyndrom durch die nCPAP-Therapie bereits nach zwei Tagen und weiterhin auch nach drei Monaten signifikant verbessert. Im Rahmen dieser Arbeit wurde nun untersucht, ob sich dieser Trend der reduzierten Insulinresistenz auch nach längerfristig und suffizient durchgeführter Behandlung mit der Goldstandardmethode der nCPAP- Beatmung fortsetzen lässt. Auch in diesem Zusammenhang interagierende und in den Fettstoffwechsel eingreifende Hormone wie Leptin und Adiponektin sowie inflammatorische Parameter, die unter anderem bei der Arterioskleroseentstehung mitwirken, wie zum Beispiel das Interleukin 6 und das C-reaktive Protein, wurden im Rahmen dieser Verlaufskontrolle erneut mit untersucht. 1.2 Methoden Nach 2,9 Jahren (963 + 98 Tage) erfolgreich durchgeführter nCPAP-Therapie wurden die vormals untersuchten Patienten erneut einer Verlaufsbeobachtung unterzogen, die aus einer nächtlichen Polysomnographie und einer anschließenden morgentlichen Bestimmung der Insulinsensitivität mittels der aufwendigen, aber äußerst exakten hyperinsulinämischen, euglycämischen Clampmethode, welche für diesen Zweck am besten geeignet ist, bestand. Weiterhin wurden neben Gewicht, Therapieeffizienz und allgemeinen Routinelaborparametern auch die Werte für Leptin, Adiponektin, Interleukin 6 und C-reaktiven Protein bestimmt. 1.3 Ergebnisse Von den ehemals 31 Patienten der Vorgängeruntersuchungen konnten diesmal wieder 16 Probanten für die Verlaufkontrolle rekrutiert werden. Vier Patienten benutzten ihre Geräte in einem nicht ausreichendem Maß (Nutzungsdauer < 2,5 h / Nacht) und bei zwei weiteren war die Therapie, gemessen am AHI (AHI > 10 / h), nicht suffizient. Ein Proband entwickelte einen manifesten Diabetes mellitus Typ 2. Bei den übrigen neun Patienten mit ausreichender und erfolgreicher Gerätenutzung (5,2 + 1,6 h / Nacht, mittlerer AHI 3,3 + 2,6 / h) war der Insulinsensitivitätsindex (ISI) signifikant höher als der Ausgangswert vor knapp 2,9 Jahren (10,6 + 7,0 vs. 6,3 + 5,6 μmol/kg x min; p=0,008). Bei Therapiebeginn hatten sieben von neun Patienten gestörte Nüchternglukose-werte, nach 2,9 Jahren waren es lediglich drei Personen, welche noch immer auffällige Werte vorzuweisen hatten. Der mittlere Körpermassenindex (BMI) blieb nahezu unverändert (31,4 + 7,8 vs. 31,4 + 7,6 kg / m2 mittlerer individueller Unterschied -0,02 + 1,9 kg / m2). Dabei wiesen die Ergebnisse des energiehomöostatischen Hormons Leptin verglichen mit denen aus der Vorgängerstudie einen statistisch signifikanten Anstieg auf (9,16 + 8,01 μg/l gegen 18,6 + 19,09 μg/l, p=0,023). Beim Adiponektin hingegen konnte bei der Langzeitkontrolle nach 2,9 Jahren ein weiteres statistisch relevantes Absinken der Mittelwerte beobachtet werden (Ausgangswert: 10631,13 + 4410,72 ng/ml vs. 8675,31 + 3177,18 ng/ml, p= 0,005). Bei den inflammatorischen Surrogatparametern CRP und IL6 war ebenfalls ein Absinken der Werte zu beobachten, allerdings nur beim IL 6 kann hierbei von einer statistisch auffälligen Entwicklung gesprochen werden (Clamp 2 vs. Clamp 4: 5,62 + 5,02 pg/ml vs. 2,73 + 0,87 pg/ml, p=0.023). 1.4 Schlussfolgerung Das obstruktive Schlafapnoesyndrom stellt einen eigenständigen Risikofaktor für eine gestörte Insulinsensitivität dar. Bei regelmäßiger und suffizient angewandter nCPAP-Therapie über mehrere Jahre wird die, bereits in früheren Studien belegte, verbesserte Insulinresistenz weiter beibehalten. Das Leptin scheint nach längerfristiger Beobachtung doch keinen atemanaleptischen Effekt zu besitzen wie zuvor angenommen und das Adiponektin läßt ebenfalls keine positive klinische Entwicklung erkennen. Das Absinken der Werte bei den inflammatorischen Surrogatparametern CRP und IL 6 verweisen auf ein reduziertes Arterioskleroserisiko unter konsequenter Behandlung, wobei Endzeitpunktstudien zum kardiovaskulären Gesamtrisiko letztendlich noch ausstehen.

DOI
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