Resolution of inflammation by interleukin-9 producing innate lymphoid cells

Language
en
Document Type
Doctoral Thesis
Issue Date
2019-06-24
Issue Year
2019
Authors
Rauber, Simon
Editor
Abstract

Inflammation is the tightly controlled physiological process of activation of the body’s self-defence mechanisms. Dysbalanced inflammation leads to a misdirected self-defence and manifests as autoimmune disease, marked by a chronic inflammation and the destruction of the normal tissue physiology. This ultimately leads to the loss of the tissue’s functionality. Rheumatoid arthritis is one of the most chronic forms of inflammatory disease in humans. It affects roughly 1 % of the population world wide. Understanding the underlying mechanisms of chronic inflammation in rheumatoid arthritis is of pivotal clinical and socio-economic interest. Novel therapies and diagnostic biomarkers therefore are desirable. In this study, it was shown that interleukin-9 (IL-9) induced the resolution of inflammation by the activation and expansion of type 2 innate lymphoid cells (ILC2s). IL-9 was found to be an autocrine factor produced by ILC2s. The induction and activation of ILC2s by IL-9 positively affected the capacity of regulatory T cells. IL-9 up-regulated the expression of inducible T cell co-stimulator ligand (ICOS-L) and glucocorticoid-induced tumour necrosis factor-related ligand (GITR-L) on ILC2s. Engagement of the respective receptors on regulatory T cells promoted their activity and efficiently broke down the persistent inflammation. The data presented in this study highlight IL-9 as a checkpoint of inflammation control. In the murine system, the deficiency of IL-9 led to a persisting inflammatory arthritis, which was marked by the failure to resolve. Conversely, gene transfer therapy with Il9 enhanced the resolution of arthritis. In humans, ILC2s expressing IL-9 were specifically enriched in the synovial joint tissue of patients in a stable condition of disease inactivity, the so-called remission. The numbers of circulating ILC2s in the peripheral blood were predictive for the disease activity, as patients in remission displayed a particularly higher number of circulating ILC2s as compared to patients with a high disease activity. This highlighted the potential of ILC2s to serve as a novel biomarker in rheumatoid arthritis. In conclusion, gaining the control to induce the resolution of inflammation is not only relevant for numerous autoimmune disorders, but also for conditions of chronic infection. The current anti-rheumatic therapies exclusively suppress the activation pathways of inflammation. IL-9 driven activation of ILC2s and the subsequent boost of regulatory T cells hence describes a novel therapeutic concept, which fosters the activation of the resolution inducing pathways, rather than suppressing the pro-inflammatory cascades.

Abstract

Die Aktivierung der körpereigenen Selbstverteidigungsmechanismen, auch Entzündung genannt, ist ein streng kontrollierter physiologischer Prozess. Eine aus der Balance geratene Entzündungsreaktion kann zu einer unkontrollierten Attacke gegen den eigenen Körper führen. Man spricht dann von einer sogenannten Autoimmunerkrankung. Autoimmunerkrankungen verlaufen zumeist chronisch und durch die persistierende Entzündungsreaktion wird mit der Zeit das betroffene Gewebe zerstört. Dadurch wird dessen physiologische Funktionsfähigkeit beeinträchtigt und geht letztlich verloren. Rheumatoide Arthritis ist eine prototypische chronische Autoimmunerkrankung des Menschen, die etwa 1 % der weltweiten Bevölkerung betrifft. Es ist daher nicht nur von größter klinischer Bedeutung, sondern auch im sozio-ökonomischem Interesse, die Mechanismen, die dieser Erkrankung zugrunde liegen, zu verstehen. Ziel ist es daher, das Wissen um die Krankheitsmechanismen zu vertiefen und ein besseres Verständnis dafür zu entwickeln, warum die Entzündung persistiert und wie sie beendet werden kann. Dies erlaubte einerseits die Entwicklung neuer diagnostischer Biomarker, andererseits wäre auch die Entwicklung komplett neuer Therapieansätze möglich. In dieser Studie wurde dargelegt, wie das Zytokin Interleukin-9 (IL-9) durch die Aktivierung von Typ 2 angeborenen Lymphozyten (engl. type 2 innate lymphoid cells, ILC2s) die Beendigung einer chronischen Entzündungsreaktion einleiten kann. IL-9 agierte dabei als ein autokriner Faktor, der sowohl von ILC2s produziert wurde, als auch proliferativ und aktivierend auf diese wirkte. Aktivierte ILC2s exprimierten Rezeptorliganden, die wiederum regulatorische T Zellen aktivieren konnten. Diese Liganden (-L) waren ICOS-L und GITR-L (engl. für inducible T cell co-stimulator und glucocorticoid-induced tumour necrosis factor-related). Regulatorische T Zellen wurden also durch die ILC2-vermittelte Aktivierung in die Lage versetzt, die Beendigung der persistierenden Entzündungsreaktion einzuleiten. IL-9 konnte somit als zentraler Schalter in der Entzündungskontrolle etabliert werden. Im Mausmodell konnte gezeigt werden, dass das Fehlen dieses Zytokins zu einer chronisch persistierenden Arthritis führte. Umgekehrt konnte der Gentransfer von Il9, als therapeutischer Ansatz, die Beendigung der Entzündungsreaktion einleiten. Im Menschen reicherten sich IL-9 sezernierende ILC2s besonders in den Gelenken derjenigen Patienten an, die sich in einer Phase klinisch unauffälliger rheumatoiden Arthritis befanden, also in sogenannter Remission waren. Da die Anzahl der ILC2s im Blut mit der Aktivität der Erkrankung korrelierte, könnte die Anzahl der zirkulierenden ILC2s zukünftig als diagnostischer Biomarker genutzt werden. Schlussendlich ist es nicht nur für Autoimmunerkrankungen, sondern auch bei chronischen Infektionserkrankungen von zentraler Bedeutung die Mechanismen der chronischen Entzündungsreaktion zu entschlüsseln und Wege zu finden, diese zu beenden. Aktuell zielen anti-rheumatische Therapien lediglich darauf ab, die entzündungsfördernden Signalwege zu blockieren. Die Aktivierung von ILC2s durch IL-9 fördert im Gegensatz dazu pro-aktiv die Entzündungskontrolle und stellt somit ein neues Therapiekonzept dar.

DOI
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