Characterization of a novel murine model of chronic kidney disease and its complications

Language
en
Document Type
Doctoral Thesis
Issue Date
2020-06-02
Issue Year
2020
Authors
Pfann, Victoria Julia
Editor
Abstract

Abstract

Background Nowadays, chronic kidney disease belongs to the most momentous chronic diseases worldwide. The etiologies of chronic kidney disease are vast and secondary organ damage is common. The majority of patients eventually suffers from cardiovascular disease. Both chronic kidney disease and the ensuing cardiovascular disease require extensive research. Especially translational science is important, specifically experimental research that mimics the patients’ disease. At present, various animal models for studying chronic kidney disease and its complications exist. Due to the lack of a model that sufficiently represents and imitates renal disease and cardiovascular complications in humans, a novel experimental murine model was created. This model consists of feeding oxalate-containing diet to mice in order to induce reproducible chronic kidney disease. We postulate that our model of oxalate-induced chronic kidney disease addresses and overcomes the shortfalls of the so far existing models. Thereby we prospectively provide a new approach to experimental research in this field. For this purpose, the model was first validated and thereafter contrasted to the most commonly used models of chronic kidney disease.

Methods C57BL/6 mice were either fed a control diet or a diet containing 0.67% oxalate, in order to be able to draw comparisons between healthy animals and animals with renal impairment. At different points of time within a four-week period, parameters defining renal function, including plasma creatinine, blood urea nitrogen and glomerular filtration rate, were analyzed. Furthermore, plasma oxalate levels were assessed. In a next step, parameters used to determine mineral metabolism were examined. Finally, blood pressure was measured and the mice’ hearts were histologically screened for morphological changes.

Results Mice fed with oxalate-containing diet developed progressive, stable and irreversible chronic kidney disease within two to three weeks in contrast to animals on a control diet. Furthermore, they presented with a disturbed mineral metabolism as seen in patients with chronic kidney disease. Elevated serum phosphate and FGF-23 levels, hyperparathyroidism and acidosis were demonstrated. Additionally, elevated blood pressure levels could be observed. Histological examination of hearts harvested from mice with chronic kidney disease showed fibrosis and cardiac ultrastructural alterations.

Conclusion The newly established murine model of oxalate-induced chronic kidney disease combines the essential features needed to perform translational research on chronic kidney disease. These features primarily include reproducibility, application in the most commonly used mouse strain without the need for invasive techniques, induction of stable, progressive and irreversible chronic kidney disease without losing tissue for analyses, as well as the provision to examine related complications. The further practice and development of the model is promising in regards to finding new targets for treating chronic kidney disease, its complications and especially the frequently herewith associated cardiovascular disease.

Abstract

Zusammenfassung

Hintergrund und Ziele Chronische Niereninsuffizienz gehört heute zu den weltweit folgenträchtigsten chronischen Erkrankungen sowohl für den Patienten als auch für das Gesundheitswesen. Sowohl die Ursachen als auch die Folgen und Komplikationen von chronischer Niereninsuffizienz sind vielfältig. Die Mehrzahl der erkrankten Patienten leidet früher oder später an einer Herz-Kreislauferkrankung. Daher ist es notwendig, die molekularen Ursachen der chronischen Nierenerkrankungen besser zu verstehen mit dem Ziel, daraus neue Therapieansätze zu entwickeln. Derzeit existieren mehrere Tiermodelle, auf deren Grundlage Nierenerkrankungen und ihre Komplikationen erforscht werden können. Aufgrund des Fehlens eines Tiermodells, das Nierenerkrankungen sowie deren kardiovaskuläre Komponente im Menschen hinreichend repräsentiert und imitiert, wurde ein neues experimentelles Tiermodell in Mäusen etabliert. Das Füttern oxalathaltiger Nahrung führt zu chronischer Niereninsuffizienz in Mäusen. Wir postulieren, dass unser Oxalat-induziertes Modell der chronischen Niereninsuffizienz Schwächen der bisherigen Tiermodelle adressiert und künftig für Grundlagenforschung herangezogen werden kann. Hierzu wurde das Modell im Detail validiert und mit gängigen Niereninsuffizienzmodellen verglichen.

Methoden C57BL/6 Mäuse wurden entweder mit Kontroll-Nahrung oder Nahrung mit einem Oxalatgehalt von 0.67% gefüttert, um Vergleiche zwischen gesunden und nierenkranken Tieren ziehen zu können. Zu verschiedenen Zeitpunkten innerhalb eines vierwöchigen Zeitraums wurden Nierenfunktionswerte bestimmt (Kreatinin und Harnstoff im Plasma) sowie die glomeruläre Filtrationsrate gemessen. Ferner wurde die Konzentration von Oxalat im Plasma gemessen. Des Weiteren wurden Parameter bestimmt, die einen gestörten Mineralhaushalt der Tiere widerspiegeln. Zuletzt wurde der Blutdruck der Mäuse gemessen und die Herzen auf histologisch-morphologische Veränderungen untersucht.   Ergebnisse und Beobachtungen Mäuse, die mit oxalathaltiger Nahrung gefüttert wurden, entwickelten im Gegensatz zu Mäusen, die Kontroll-Nahrung erhielten, innerhalb von zwei bis drei Wochen progrediente, stabile und irreversible chronische Niereninsuffizienz. Darüber hinaus zeigte sich in jenen Mäusen ein veränderter Mineralhaushalt mit erhöhten Serumphosphat- und FGF-23 Werten, Hyperparathyreoidismus und metabolischer Azidose. Zudem konnten ein über mehrere Wochen erhöhter Blutdruck, sowie Fibrose und strukturelle histomorphologische Veränderungen in Herzen der Mäuse mit Oxalat-induzierter chronischer Niereninsuffizienz nachgewiesen werden.

Schlussfolgerungen Das hier vorgestellte Oxalat-induzierte Mausmodell chronischer Niereninsuffizienz vereint die unverzichtbaren Eigenschaften, die ein auf Patienten übertragbares Grundlagenmodell für Nierenerkrankungen einschließen sollte. Dies sind in erster Linie Reproduzierbarkeit, Durchführbarkeit an dem am häufigsten verwendeten Mausstamm ohne invasive Techniken, stabile, progrediente und irreversibel induzierbare Niereninsuffizienz ohne Verlust von Nierengewebe, sowie die Möglichkeit im Rahmen von chronischer Niereninsuffizienz entstandene Komplikationen untersuchen zu können. Die Anwendung und Weiterentwicklung des Modells birgt Potential, um neue Therapieansätze bezüglich chronischer Nierenerkrankungen, deren Komplikationen und insbesondere Herz-Kreislauferkrankungen zu erforschen.

DOI
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