Geschlechtsspezifische pleiotrop-protektive Effekte der A53T α-Synuclein Mutation für Alkoholkonsum

Language
de
Document Type
Doctoral Thesis
Issue Date
2020-08-10
Issue Year
2020
Authors
Moghaddami Fara, Schayan
Editor
Abstract

Abstract

Background The A53T point mutation on the α-synuclein protein is responsible for one kind of a family Parkinson disease. This mutation makes α-synuclein self-aggregate and this leads to filamentous lesions. These lesions build the structure of lewybodies, the main component of the Parkinson pathology. Researches and observations showed a reduced alcohol craving in Parkinson patients. For this reason, the point mutation A53T may have a pleiotropic protective effect on alcohol addiction. Because of that the following research examines and compares the alcohol drinking behavior of wildtype (A53T wt) and transgenic A53T mice (A53T tg).

Design & Methods The drinking study was started with ten wildtype (WT) and ten A53T transgenic (A53T) mice. The experiment set-up consisted of a two-bottle free-choice drinking paradigm with one bottle of tap water and one bottle of alcohol solution, the concentration of which was increased step-by-step throughout the experiment. The research was continued with three alcohol withdrawal phases in which only tap water was available to the mice. One of the withdrawal phases additionally included a taste-test in which sucrose or quinine solutions of various concentrations were offered to the mice. The ingested quantity of both, water and alcohol (in g/kg/day), as well as the alcohol preference over water (in %) of both genotypes and both genders, together and separately, were determined and examined. Observations & Results The A53T tg animals had a decreased alcohol preference in the high alcohol concentration solutions compared with the A53T wt animals. Significantly reduced alcohol consumption could be detected for male A53 tg mice during the phase in which the alcohol concentration was increased to 16%. In addition, significantly lower alcohol consumption could be detected for female A53 tg mice right before and right after periods of withdrawal. The lowered alcohol consumption after withdrawal periods was detectable for both genders. The transgene mice showed a significant difference in alcohol consumption for a few days after the withdrawal period ended when compared to the last day before the withdrawal period. There was no significant difference in taste testing between the genotypes, neither in sucrose solutions nor in quinine solutions. All in all, the sucrose solutions were preferred by all groups.

Conclusion In this study, the hypothesis that the A53T Mutation has a pleiotropic protective effect on alcohol addiction could be confirmed. The male A53T mice displayed significantly reduced alcohol consumption when compared to wild type mice. Right before and after phases of alcohol withdrawal, female A53T mice demonstrated a significantly reduced preference for alcohol as well. Overall, male A53T mice demonstrated reduced alcohol consumption for longer periods of time when compared to wild type mice. The female transgene mice, however, partially displayed a level of alcohol consumption. These results insinuate that the pleiotropic protective effect exists for male A53T mice, but not for their female counterparts. Transferring these learnings could indicate that this form of family Parkinson could potentially have a pleiotropic protective effect on alcohol addiction for humans as well.

Abstract

Zusammenfassung

Hintergrund und Ziele Die A53T Punktmutation auf dem α-Synuclein Protein ist verantwortlich für eine Form des familiären Parkinsons. Die Mutation löst eine Selbstaggregation von α-Synucleinen aus, was wiederum für filamentöse Läsionen sorgt. Diese Läsionen bilden die Struktur von Lewy-Bodies; ein Hauptbestandteil der Parkinson Pathologie. Studien und Beobachtungen zeigten ein vermindertes Alkoholverlangen bei Parkinsonpatienten. Es liegt also nahe, dass die Punktmutation A53T einen pleiotrop-protektiven Effekt auf übermäßigen Alkoholkonsum hat. Aus diesem Grund wurde das Alkoholtrinkverhalten in der vorliegenden Arbeit von Wildtypmäusen (WT) und A53T transgenen Mäusen (A53T) vergleichend untersucht.

Methoden Es wurde eine Trinkstudie mit zehn Wildtyptieren und zehn transgenen Mäusen gestartet. Methodisch folgte die Studie einem Zwei-Flaschen-Wahlparadigma mit jeweils einer Flasche Leitungswasser und einer Flasche Alkohollösung, bei der im Verlauf des Experiments die Konzentration der Alkohollösung schrittweise erhöht wurde. Die Studie wurde fortgeführt mit drei Alkoholentzugsphasen, in denen die Mäuse nur Leitungswasser erhielten. In einer Entzugsphase wurde zusätzlich ein Geschmackstest durchgeführt, in der den Mäusen verschiedene Sucrose- bzw. Quninlösungen angeboten wurden. Untersucht wurden jeweils männliche und weibliche Mäuse: Einerseits gemeinsam und andererseits nach Geschlechtern getrennt – immer in Bezug auf die Alkohol- und Wassertrinkmenge (in g/kg/Tag) sowie die Alkoholpräferenz gegenüber Wasser (in %).

Ergebnisse und Beobachtungen Im Mittel hatten die A53T transgenen Tiere bei höheren Alkoholkonzentrationen eine niedrigere Alkoholpräferenz als die Wildtyptiere. Es zeigte sich ein signifikant reduzierter Alkoholkonsum der männlichen A53T Mäuse in der Phase der Alkoholkonzentrationssteigerung während der Bereitstellung von 16 Vol.-% Alkohol. Außerdem zeigte sich ein signifikant reduzierte Alkoholpräferenz der weiblichen A53T Mäuse in der Phase vor und nach den Entzügen. Es offenbarte sich bei beiden Gruppen ein verminderter Alkoholkonsum nach den Entzügen. Die transgenen Mäuse wiesen im Einzelgruppenvergleich einige Tage nach den Entzügen signifikante Unterschiede im Alkoholkonsum im Vergleich zum letzten Tag vor den Entzügen auf. Bei dem Geschmackstest gab es zwischen den Genotypen keinen signifikanten Unterschied - weder in den Sucroselösungen noch in den Quininlösungen. Insgesamt wurden die Sucroselösungen präferiert.

Schlussfolgerungen Die Hypothese, dass die A53T Mutation einen pleiotrop-protektiven Effekt auf den übermäßigen Alkoholkonsum bei Mäusen hat, konnte in dieser Studie bestätigt werden. Die männlichen A53T Mäuse zeigten einen signifikant reduzierten Alkoholkonsum im Vergleich zu Wildtyptieren auf. In der Phase vor und nach den Entzügen wiesen die weiblichen transgenen Mäuse eine signifikant reduzierte Alkoholpräferenz auf. Insgesamt besaßen die männlichen A53T Mäuse über längere Zeiten hinweg ein tendenziell reduzierteres Alkoholkonsumverhalten - im Vergleich zu Wildtypmäusen. Die weiblich transgenen Mäuse besaßen teilweise ein erhöhtes Alkoholkonsumverhalten. Letztendlich insinuieren die Ergebnisse, dass der pleiotrop-protektive Effekt auf männliche A53T Mäuse zutrifft, jedoch nicht auf weiblich transgene Mäuse. Auf den Menschen übertragen bedeutet das, dass diese Form des familiären Parkinson einen pleiotrop-protektiven Effekt auf Alkoholabhängigkeiten mit sich bringen könnte.

DOI
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