Der DDP4- Inhibitor Linagliptin verbessert renalen Schaden und fördert die Auflösung einer halbmondbildenden Glomerulonephritis im Rattenmodell

dc.contributorDaniel, Christoph
dc.contributor.advisorDaniel, Christoph
dc.contributor.authorMayer, Anna-Lena Sophie
dc.date.accessioned2022-04-11
dc.date.available2022-03-24
dc.date.created2022
dc.date.issued2022-04-11
dc.description.abstractBackground and Purpose: Dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitors are a class of oral glucose-lowering drugs used in the treatment of type 2 diabetes. In a pilot study using human kidney biopsies, we observed high DPP-4 expression in early crescent formation. This glomerular lesion occurs in different kidney diseases and is a hallmark in the pathogenesis of renal dysfunction. Therefore, we investigated the potential involvement of DPP-4 in the pathogenesis of nephritis induced by anti-glomerular basement membrane (GBM) antibody in rats. Experimental Approach: Linagliptin and vehicle were used to treat anti-GBM nephritis in a 2- and 8- week regimen, that was either preventive or therapeutic (treatment started 7 days or 4 weeks after disease induction). Kidney function, morphologic changes, inflammation and fibrosis were monitored. Key Results: In the long-term experiment, linagliptin preventive treatment in anti-GBM nephritic rats significantly reduced the number of crescents, glomerulosclerosis, tubular injury and renal fibrosis, compared with those in untreated nephritic rats. Both linagliptin regimens significantly lowered the number of Pax8+ cells on the glomerular tuft in anti-GBM nephritis, indicating accelerated resolution of the cellular crescents. The linagliptin treatment did not change the number but the podocyte stress in both treated groups. Therapeutic intervention with linagliptin resulted in weaker amelioration of renal disease on week 8 than did preventive intervention. Conclusion and Implications DPP-4 inhibition with linagliptin ameliorates renal injury in a rat model of anti-GBM, indicating that linagliptin not only is a secure therapy in diabetes but also can improve resolution of glomerular injury and healing in non-diabetic renal disease.en
dc.description.abstractHintergrund und Ziele: Dipeptidylpeptidase 4 (DPP4) - Inhibitoren sind eine Substanzklasse von blutzuckersenkenden Medikamenten für die Behandlung von Diabetes mellitus Typ 2. In eigenen Vorstudien an humanen Nierenbiopsien beobachteten wir eine hohe DPP4- Expression in frühen glomerulären Halbmonden. Diese glomerulären Läsionen treten in verschiedenen Nierenerkrankungen auf und sind ein Kennzeichen für einen schweren Nierenschaden. Deshalb untersuchten wir, ob und auf welche Art und Weise die DPP4 bei der Pathogenese einer anti-GBM-Glomerulonephritis im Rattenmodell beteiligt ist. Methoden: Wistar Kyoto Ratten mit induzierter anti-GBM-Glomerulonephritis wurden in einem zwei- oder achtwöchigen Therapieregime (je n=44) oral mit dem DPP4- Inhibitor Linagliptin behandelt (3 mg/kg Körpergewicht): entweder präventiv mit Therapiebeginn am Tag der Krankheitsinduktion oder therapeutisch 7 Tage nach Studienbeginn in der Kurzzeit- bzw. nach 4 Wochen in der Langzeit-Studie bis jeweils zum Endpunkt nach 14 Tagen bzw. nach 8 Wochen. In beiden Experimenten wurden eine gesunde Kontroll- und eine unbehandelte anti-GBM-nephritische Gruppe eingeschlossen. Alle Gruppen bestanden jeweils aus 11 Tieren. Die Nierenfunktion, morphologische Veränderungen, Entzündung und Fibrose in den Nieren, besonders in den Glomeruli, wurden zu mehreren Zeitpunkten untersucht. Ergebnisse: Im Langzeit- Experiment reduzierte eine präventive Linagliptin- Behandlung signifikant die Anzahl an glomerulären Halbmonden, die Glomerulosklerose, den tubulären Schaden und die renale Fibrose in den anti-GBM-nephritischen Ratten im Vergleich zu unbehandelten erkrankten Ratten. In beiden Linagliptin- Gruppen wurde eine signifikante Abnahme an Pax8- positiven Zellen auf dem glomerulären Tuft erreicht. Dies zeigte eine verstärkte Auflösung der zellulären Halbmonde auf. Die Therapie mit Linagliptin konnte die Anzahl an Podozyten nicht erhöhen, aber den podozytären Stress in beiden behandelten Gruppen vermindern. Insgesamt erbrachte die therapeutische Intervention eine geringere Verbesserung der Nierenerkrankung nach 8 Wochen verglichen zur präventiven Therapievariante. Schlussfolgerungen: Die DPP4- Inhibition mit Linagliptin verbessert renalen Schaden in der anti-GBM-Glomerulonephritis im Rattenmodell. So stellt Linagliptin nicht nur eine sichere Therapieoption bei Diabetes mellitus Typ 2 dar, sondern kann auch die Auflösung und Ausheilung von glomerulären Schäden in anderen, diabetesunabhängigen Nierenerkrankungen verbessern.de
dc.format.extent18
dc.identifier.citationhttps://doi.org/10.1111/bph.15320
dc.identifier.opus-id18888
dc.identifier.urihttps://open.fau.de/handle/openfau/18888
dc.identifier.urnurn:nbn:de:bvb:29-opus4-188883
dc.language.isode
dc.rights.urihttp://www.gesetze-im-internet.de/urhg/index.html
dc.subjectDPP-4 inhibitor
dc.subjectcrescent formation
dc.subjectnon-diabetic renal disease
dc.subjectanti-GBM-glomerulonephritis
dc.subjectdipeptidyl peptidase 4
dc.subject.ddcDDC Classification::6 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften :: 61 Medizin und Gesundheit :: 610 Medizin und Gesundheit
dc.titleThe dipeptidyl peptidase 4 inhibitor linagliptin ameliorates renal injury and accelerated resolution in a rat model of crescentic nephritisen
dc.titleDer DDP4- Inhibitor Linagliptin verbessert renalen Schaden und fördert die Auflösung einer halbmondbildenden Glomerulonephritis im Rattenmodellde
dc.typedoctoralthesis
dcterms.publisherFriedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
local.date.accepted2022-03-22
local.sendToDnbfree*
local.subject.fakultaetMedizinische Fakultät
local.thesis.grantorFriedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) Medizinische Fakultät
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