Rolle des mit Schizophrenie und geistiger Behinderung assoziierten Transkriptionsfaktors 4 (TCF4) in der adulten hippocampalen Neurogenese

Language
de
Document Type
Doctoral Thesis
Issue Date
2022-07-04
Issue Year
2022
Authors
Braun, Katharina
Editor
Abstract

Background: Transcription factor 4 (TCF4) has been linked to human neurodevelopmental disorders such as intellectual disability, Pitt-Hopkins Syndrome (PTHS), autism, and schizophrenia. Recent work demonstrated that TCF4 participates in the control of a wide range of neurodevelopmental processes in mammalian nervous system development including neural precursor proliferation, timing of differentiation, migration, dendritogenesis and synapse formation. TCF4 is highly expressed in the adult hippocampal dentate gyrus – one of the few brain regions where neural stem / progenitor cells generate new functional neurons throughout life. Results: We here investigated whether TCF4 haploinsufficiency, which in humans causes non-syndromic forms of intellectual disability and PTHS, affects adult hippocampal neurogenesis, a process that is essential for hippocampal plasticity in rodents and potentially in humans. Young adult Tcf4 heterozygote knockout mice showed a major reduction in the level of adult hippocampal neurogenesis, which was at least in part caused by lower stem/progenitor cell numbers and impaired maturation and survival of adult-generated neurons. Interestingly, housing in an enriched environment was sufficient to enhance maturation and survival of new neurons and to substantially augment neurogenesis levels in Tcf4 heterozygote knockout mice. Conclusion: The present findings indicate that haploinsufficiency for the intellectual disability- and PTHS-linked transcription factor TCF4 not only affects embryonic neurodevelopment but impedes neurogenesis in the hippocampus of adult mice. These findings suggest that TCF4 haploinsufficiency may have a negative impact on hippocampal function throughout adulthood by impeding hippocampal neurogenesis.

Abstract

Hintergrund: Der Transkriptionsfaktor 4 (TCF4) ist assoziiert mit verschiedenen neurologischen Entwicklungsstörungen des Menschen, wie zum Beispiel geistiger Behinderung, dem Pitt-Hopkins Syndrom (PTHS), anderen Störungen des Autismus-Spektrums, und auch Schizophrenie. Es konnte bereits gezeigt werden, dass TCF4 an der Regulation einer großen Bandbreite von Entwicklungsprozessen im Nervensystem von Säugetieren beteiligt ist, wie der Proliferation neuronaler Vorläuferzellen, der neuronalen Differenzierung, Migration, sowie Dendriten- und Synapsenbildung. TCF4 wird stark im Gyrus Dentatus des adulten Hippocampus exprimiert, eine von zwei Regionen des adulten Säugetiergehirns, in der während des gesamten Lebens neue Neurone aus Stammzellen gebildet werden. Die Funktion des TCF4-Proteins in dieser sogenannten adulten hippocampalen Neurogenese ist allerdings noch weitestgehend unbekannt. Methoden: Wir verwendeten in der hier dargestellten Publikation konstitutiv Tcf4-heterozygote Knockout-Mäuse als ein zuvor validiertes präklinisches Modell für das humane PTHS, um systematisch den Einfluss einer Tcf4-Haploinsuffizienz auf die einzelnen Entwicklungsstufen von neu gebildeten Neuronen im adulten Hippocampus zu analysieren. Dabei handelte es sich um junge, adulte Mäuse, die je nach Versuchsaufbau acht bis zwölf Wochen alt waren. Es wurden Immunofluoreszenzfärbungen benutzt, um neuronale Populationen in den verschiedenen Entwicklungsstadien zu identifizieren und zu quantifizieren. Außerdem wurde eine Kohorte der Tcf4-heterozygoten Knockout-Mäuse für fünf Wochen einer reizreichen Umgebung ausgesetzt, um so den Einfluss dieser Verhaltensintervention auf die festgestellten Defizite in der Neurogenese ebenfalls immunhistochemisch zu untersuchen. Ergebnisse: Wir untersuchten in dieser Arbeit, ob eine Tcf4-Haploinsuffizienz, die bei Menschen zu nicht-syndromalen Formen geistiger Behinderung sowie zum PTHS führt, auch die adulte hippocampale Neurogenese beeinflusst, ein Prozess, der für die hippocampale Plastizität in Nagern und potenziell auch in Menschen essenziell ist. Adulte Tcf4-heterozygote Knockout-Mäuse zeigten eine deutliche Minderung der adulten hippocampalen Neurogenese, bedingt durch eine verringerte Proliferation von Stamm- und Vorläuferzellen, sowie eine beeinträchtigte Differenzierung, Reifung und Überleben der neu gebildeten Neuronen. Interessanterweise konnte durch eine stimulierende Umgebung die Differenzierung, Reifung und Überleben von neu gebildeten Neuronen, und somit die beeinträchtigte adulte Neurogenese in Tcf4-heterozygoten Knockout-Mäusen erheblich gesteigert werden. Schlussfolgerung: Unsere Beobachtungen zeigen, dass eine Haploinsuffizienz des mit geistiger Behinderung und PTHS assoziierten Transkriptionsfaktors 4 (Tcf4) nicht nur, wie bereits vorbeschrieben, die embryonale Hirnentwicklung, sondern auch die hippocampale Neurogenese von adulten Mäusen substanziell beeinträchtigt. Diese Erkenntnis legt nahe, dass eine TCF4-Haploinsuffizienz negative Auswirkungen auf die hippocampale Funktion auch über das adulte Stadium hinweg hat, und so zu den genannten, mit TCF4 assoziierten kognitiven Einschränkungen beiträgt. Abschließend konnten wir eine stimulierende Umgebung als eine wirksame Verhaltensintervention etablieren, um die festgestellten Defizite in der adulten Neurogenese wieder zu verbessern.

DOI
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