Role of hypoxia-inducible factor-1a in the regulation of IL-10-producing B cells in autoimmune disease

Language
en
Document Type
Doctoral Thesis
Issue Date
2018-11-19
Issue Year
2018
Authors
Meng, Xianyi
Editor
Abstract

Hypoxia-inducible factors (HIFs) are key elements for controlling immune cell metabolism and functions. While HIFs are known to be involved in T cells and macrophages activation, their functions in B lymphocytes are poorly defined. Herein, we reported the unexpected finding that hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α), but not HIF-2α, is critically required for IL-10-producing B cells. Hif1α-deficient and Hif2α-deficient B cells show normal proliferation, apoptosis and antibody production. We found that B1a and Marginal zone (Mz) B cell subsets are significantly decrease in α-deficient mice, but not Hif2α-deficient mice. We also showed that HIF-1α transcriptionally regulates Il10 mRNA expression via binding to its promoter and that HIF-1α-dependent glycolysis facilitates CD1dhiCD5+ B cells expansion. Mice with B cell-specific deletion of Hif1α have reduced number of IL-10-producing B cells, which result in an exacerbated collagen-induced arthritis and experimental autoimmune encephalomyelitis. Wild-type CD1dhiCD5+ B cells, but not Hif1α-deficient CD1dhiCD5+ B cells, protect recipient mice from autoimmune disease, while the protective function of Hif1α-deficient CD1dhiCD5+ B cells is restored when their defective IL-10 expression is genetically corrected. Taken together, this study demonstrates the key function of the hypoxia-associated transcription factor HIF-1α in driving IL-10 expression in CD1dhiCD5+ B cells, and in controlling their protective activity in autoimmune disease.

Abstract

Hypoxie-induzierende Faktoren (Hypoxia-inducible factors, HIFs) sind Schlüsselelemente die den Stoffwechsel und die Funktion von Immunzellen kontrollieren. Obwohl bekannt ist, dass HIFs bei der Aktivierung von Makrophagen und T-Zellen involviert sind, wurde deren Funktion in B-Zellen bisher kaum beschrieben. Hier konnten wir zeigen, dass der Hypoxie-induzierender Faktor-1α (hypoxia-inducible factor-1α, HIF-1α) überraschenderweise unerlässlich für IL10-produzierende B-Zellen ist. HIF-1α und HIF-2α defiziente B-Zellen zeigen stereotype Proliferation, Apoptose und Antikörper Produktion. Außerdem haben wir beobachtet, dass B1a und Marginalzonen B-Zell Subtypen signifikant verringert sind in HIF-1α aber nicht HIF-2α defizienten Mäusen. Wir zeigten, dass HIF-1α durch Bindung an den eigenen Promotor die Il10-Expression transkriptionell reguliert. Außerdem zeigten wir, dass die HIF-1α abhängige Glykolyse die Expansion von CD1dhiCD5+ B-Zellen fördert. Mäuse mit einer B-Zell spezifischen Hif1α-Deletion haben weniger IL10-produzierenden B-Zellen, was zu einer akuten Verschlechterung der Kollagen-induzierten Arthritis sowie Experimentellen Autoimmunen Encephalomyelitis führt. Im Gegensatz zu Hif1α defizienten CD1dhiCD5+ B-Zellen, schützen Wildtyp CD1dhiCD5+ B-Zellen die Mäuse vor Autoimmunerkrankung und durch die Restoration der defekten IL10 Expression in Hif1α defizienten CD1dhiCD5+ B-Zellen, wird auch deren protektive Funktion wiederhergestellt. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit, dass HIF-1α eine Schlüsselfunktion bei der Förderung der IL10 Expression in CD1dhiCD5+ B-Zellen, sowie bei der Kontrolle der protektiven Aktivität dieser Zellen in Autoimmunerkrankungen hat.

DOI
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