The Human T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1) oncoprotein Tax: Impact of Tax-induced signaling on Tax protein expression and virus transmission

dc.contributorBurkovski, Andreas
dc.contributor.advisorThoma-Kress, Andrea
dc.contributor.authorMillen, Sebastian
dc.date.accessioned2022-03-14
dc.date.available2022-03-05
dc.date.created2021
dc.date.issued2022-03-14
dc.description.abstractHuman T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1) is the etiologic agent for HTLV-1 associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis (HAM/TSP), and adult T-cell leukemia/lymphoma (ATL), a fatal lymphoproliferative disease. In spite of infecting around 5 to 10 million people worldwide, until today, there is neither a therapeutic cure nor a protective vaccine, therefore comprehensively understanding viral mechanisms that contribute to HTLV-1 transmission and cellular transformation is of pivotal importance. It is well described that Tax, the multifaceted oncoprotein of HTLV-1, induces nuclear factor of kappa B (NF-kB) activity, an ubiquitous cellular signaling cascade that mainly regulates immune functions as a response to exogenous stimuli. Chronic deregulation of NF-kB by Tax represents a hallmark of cellular transformation and tumor development, thus, the interplay between Tax and NF-kB has been intensively characterized. This work identifies a novel positive feedback loop, which shows that NF-kB signaling regulates Tax protein expression vice versa. Expression defects of various NF-kB deficient Tax mutants could be rescued by restoring NF-kB activity. In contrast, repression of NF-kB in transfected and transformed T-cell lines led to diminished Tax protein levels. Moreover, data shown here suggest a stabilizing effect of NF-kB activity on Tax protein rather than Tax transcripts, which is dependent on the machinery of the cellular ubiquitination pathway. Next to cellular transformation, Tax plays an important role in fostering HTLV-1 cell-to-cell transmission. Tax is known to induce a variety of cellular factors in order to facilitate virus transfer. A fundamental route of transmission in vitro depict viral biofilms (VB), carbohydrate rich extracellular structures including embedded HTLV-1 viral clusters and collagens of unknown composition. This work identifies collagen type IV (COL4) as a novel and important component of the VB. Moreover, expression of collagen4alpha1 (COL4A1) and collagen4alpha1 (COL4A2) is a characteristic of HTLV-1 transformed cells and is firmly regulated by the HTLV-1 protein Tax. Upon close cell-cell contact, COL4 containing VB is transferred from infected to target cells, including not only transfer of viral clusters but also of COL4 protein itself. Importantly, this work demonstrates that COL4 essentially contributes to HTLV-1 transmission, potentially by maintaining integrity of the VB.en
dc.description.abstractDas Humane T-Zell Leukämie Virus Typ 1 (HTLV-1) verursacht die HTLV-1 assoziierte Myelopathie/Tropische Spastische Paraparese (HAM/TSP) sowie die Adulte T-Zell Leukämie/Lymphom (ATL), eine tödlich verlaufende lymphoproliferative Erkrankung. Obwohl weltweit 5 bis 10 Millionen Menschen infiziert sind, existieren bis heute weder eine medikamentöse Heilung noch eine schützende Impfung. Daher ist ein umfassendes Verständnis der viralen Mechanismen unerlässlich, welche zur HTLV-1 Transmission sowie zur zellulären Entartung beitragen. Das facettenreiche HTLV-1 Onkoprotein Tax aktiviert nuclear factor of kappa B (NF-kB), einen zellulären Signalweg, der Immunantworten auf äußere Reize hin reguliert. Tax-vermittelte chronische Deregulierung der NF-kB Aktivität stellt ein besonderes Merkmal der zellulären Transformation und Tumorentstehung dar, daher wurde das Zusammenspiel zwischen Tax und NF-kB Signalen in der Vergangenheit besonders gut charakterisiert. In der vorliegenden Arbeit konnte nun ein bisher unbekannter positiver feedback loop identifiziert werden, bei dem NF-kB Aktivität reziprok die Proteinexpression von Tax steuert. Expressionsdefekte verschiedener Tax-Mutanten, die Einschränkungen in der NF-kB-vermittelten Signalübertragung aufweisen, konnten durch Wiederherstellung von NF-kB Aktivität aufgehoben werden. Im Gegensatz dazu führte die Repression von NF-kB Signalen in transfizierten und transformierten T-Zelllinien zu verminderten Tax Proteinniveaus. Darüber hinaus kann ein stabilisierender Effekt von NF-kB Signalen eher auf Tax Protein als auf Tax mRNA Ebene angenommen werden, welcher von der zellulären Ubiquitinylierungs-Maschinerie abhängt. Neben zellulärer Transformation ist Tax von großer Bedeutung für die HTLV-1 Zell-Zell Transmission. Es ist bekannt, dass Tax eine Reihe von zellulären Faktoren induziert, um die Virusübertragung zu fördern. Einen fundamentalen Übertragungsweg in vitro stellen virale Biofilme (VB) dar, Strukturen reich an Kohlehydraten, in welche Virusansammlungen und Collagene unbekannter Zusammensetzung eingebettet sind. Diese Arbeit identifizierte Typ IV Collagen (COL4) als eine neue und wichtige Komponente des VB. Zusätzlich ist die Expression von Collagen4alpha1 (COL4A1) und Collagen4alpha2 (COL4A2) sowohl charakteristisch für HTLV-1 transformierte Zellen als auch strikt durch Tax reguliert. Bei engem Zell-Zell Kontakt werden Teile des VB von einer infizierten auf eine Zielzelle übertragen, wobei nicht nur Anhäufungen viraler Proteine, sondern auch COL4 selbst transferiert wird. Abschließend konnte gezeigt werden, dass COL4 einen wichtigen Baustein der HTLV-1 Transmission darstellt, möglicherweise indem es den Zusammenhalt des VB garantiert.de
dc.format.extent1 - 129
dc.identifier.opus-id16004
dc.identifier.urihttps://open.fau.de/handle/openfau/16004
dc.identifier.urnurn:nbn:de:bvb:29-opus4-160047
dc.language.isoen
dc.rights.urihttp://www.gesetze-im-internet.de/urhg/index.html
dc.subjectHTLV-1, Tax, NF-kB, COL4
dc.subject.ddcDDC Classification::5 Naturwissenschaften und Mathematik :: 57 Biowissenschaften; Biologie :: 579 Mikroorganismen, Pilze, Algen
dc.titleThe Human T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1) oncoprotein Tax: Impact of Tax-induced signaling on Tax protein expression and virus transmissionen
dc.titleDas Onkoprotein Tax des Humanen T-Zell Leukämie-Virus Typ 1 (HTLV-1): Auswirkungen von Tax-induzierten Signalen auf die Tax Proteinexpression und Virustransmissionde
dc.typedoctoralthesis
dcterms.publisherFriedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
local.date.accepted2020-12-14
local.sendToDnbfree*
local.subject.fakultaetNaturwissenschaftliche Fakultät
local.subject.fakultaetMedizinische Fakultät / Virologisches Institut - Klinische und Molekulare Virologie
local.thesis.grantorFriedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) Naturwissenschaftliche Fakultät
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