Expression der Ektonukleotidasen CD39/CD73 auf T-Zell-Subpopulationen bei der pädiatrischen chronisch-entzündlichen Darmerkrankung unter einer Anti-TNF-alpha-Therapie

dc.contributorAndré, Hörning
dc.contributor.advisorAndré, Hörning
dc.contributor.authorSchwarz, Benedikt
dc.date.accessioned2023-07-24
dc.date.available2023-07-14
dc.date.created2023
dc.date.issued2023-07-24
dc.description.abstractHintergrund und Ziele: Die chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) umfassen eine Gruppe von komplexen, heterogenen, entzündlichen Erkrankungen mit unterschiedlicher Ausprägung und Ausbreitung und steigender Inzidenz. In der Therapie der CED bei Kindern ist eine frühe und langfristige Remission von hoher Bedeutung um dauerhafte Krankheitsfolgen zu vermeiden. Eine wichtige Rolle in der medikamentösen Therapie spielen hierbei Anti-Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-alpha)- Therapien mit Wirkstoffen wie Infliximab (IFX). Leider spricht nicht jeder Patient auf eine Anti-TNF-alpha-Therapie an. Gute prädiktive Marker für ein Therapieansprechen oder -versagen gibt es bisher nicht. T-regulatorische Zellen (Treg) scheinen eine Schlüsselfunktion in der Toleranzbildung und Aufrechterhaltung der mukosalen Integrität innezuhaben, weshalb zunehmend an spezifischen Treg-Therapien geforscht wird. Die antiinflammatorische Wirkung von Treg ist unter anderem durch die Funktion der Ektonukleotidasen CD39 (cluster of differentiation) und CD73 bedingt, welche bei Entzündung freiwerdende proinflammatorische Moleküle Adenosindiphosphat (ADP) und Adenosintriphosphat (ATP) zu antiinflammatorischem Adenosin abbauen. Ziel dieser Arbeit ist es, die Verteilung von verschiedenen T-Zellsubpopulationen und insbesondere die Rolle von CD39/CD73 besser zu verstehen und mögliche Zusammenhänge zwischen T-Zellimmunität und Therapieansprechen einer Anti-TNF-Alpha-Therapie bei der pädiatrischen CED zu finden. Hierfür wurde die Expression der Ektonukleotidasen CD39 und CD73 auf verschiedenen T-Zell Subpopulationen in der besonders interessanten Kohorte der pädiatrischen, nicht-glukokorticoid-behandelten Patienten mit CED vor und im Verlauf einer Anti-TNF-alpha-Therapie untersucht. Methoden: Das Patientenkollektiv umfasste 38 glukokortikoid-naive, Kinder mit CED (Morbus Crohn (MC) n=26, Colitis ulcerosa (CU) n=12), welche eine Anti-TNF-alpha-Therapie erhielten. Gesunde Kinder mit vergleichbarem Alter und Geschlecht dienten als Kontrolle (n=16). Die Blutproben wurden vor Therapiebeginn, vor der vierten Gabe am Ende der Induktionsphase sowie nach sechs und zwölf Monaten unter Erhaltungstherapie gesammelt und mittels Durchflusszytometrie hinsichtlich T-Zell-Subpopulationen und den Oberflächenmolekülen CD39/CD73 untersucht. Eine erfolgreiche IFX-Therapie (Responder) wurde anhand eines fäkalen Calprotectins von <100μg/g bzw. einer Reduktion um 90% zwischen Therapiebeginn und einjähriger Therapiedauer definiert. Ergebnisse und Beobachtungen: Unsere Daten zeigen einerseits die Verteilung der verschiedenen T-Zellsubpopulationen bei CU, MC und gesunden Kontrollen (GK), andererseits die Expression der Ektonukleotidasen CD39/CD73 auf den verschiedenen T-Zellsubpopulationen. Die größte Koexpression von CD39/CD73 zeigte sich bei Treg-Gedächtniszellen (memory). Bei der Unterscheidung zwischen memory- und naiven Zellen fanden wir eine Entwicklungsverschiebung aller CD4+ T-Zellsubpopulationen bei MC hin zum Gedächtnistyp. Eine vergleichbare Verschiebung zeigte sich bei CU nicht. Des Weiteren war der Quotient von Teff/Treg bei Respondern nach einem Jahr Anti-TNF-alpha-Therapie signifikant verringert, bei Nonrespondern fand sich diesbezüglich kein Unterschied. Responder hatten bei einigen T-Zellsubpopulationen eine vermehrte Expression von CD73 sowie Koexpression CD39/CD73. Für die Expression von CD39 allein ergaben sich keine signifikanten Unterschiede. Praktische Schlussfolgerungen und Diskussion: Es fanden sich Unterschiede zwischen MC und CU in der prozentuellen Verteilung der Subpopulationen. Zum Beispiel zeigte sich eine Verschiebung hin zum Gedächtniszelltyp in allen untersuchten Subpopulationen bei MC. Dies zeigt, dass sich die Krankheitsentitäten, was die immunologischen Hintergründe betrifft, zum Teil unterscheiden. Außerdem konnte gezeigt werden, dass CD39 vorrangig auf Treg exprimiert wird, wohingegen sich CD73 auch stark auf anderen Subpopulationen wie den naiven Teff findet. In der Differenzierung hin zu Gedächtniszellen verlieren diese jedoch zum Teil ihr antiinflammatorisch wirksames CD73. Diese starke Expression von CD73 in naiven Effektor-T-Zellen deutet auf eine zugleich entzündungshemmende Rolle hin, die möglicherweise vom mukosalen immunologischen Umfeld abhängt. Die Zunahme der regulatorischen T-Zellen im Verhältnis zu den Effektor-T-Zellen in der Gruppe der Responder unterstreicht die Bedeutung eines ausgewogenen Verhältnisses von pro- und antiinflammatorischen T-Zell-Untergruppen, um eine übermäßige Immunantwort zu verhindern. Unterschiede in der Expression von CD73 auf verschiedenen T-Zell-Untergruppen zwischen Respondern und Non-Respondern ermöglichen es in einigen Fällen, die CD73-Expression als prädiktiven Marker für eine erfolgreiche Anti-TNF-Alpha Therapie zu verwenden. Aufgrund der elementaren Rolle des purinergen Systems und der Ektonukleotidasen in der Funktion von T-Zellen ist eine weitere Erforschung dieser Mechanismen sinnvoll. Eine funktionelle Testung der Enzymaktivität und Degradierungskapazität von CD39 und CD73 ist für zukünftige Studien angedacht.de
dc.identifier.opus-id23627
dc.identifier.urihttps://open.fau.de/handle/openfau/23627
dc.identifier.urnurn:nbn:de:bvb:29-opus4-236274
dc.language.isode
dc.rights.urihttp://www.gesetze-im-internet.de/urhg/index.html
dc.subjectTreg
dc.subjectCED
dc.subjectCD39
dc.subjectCD73
dc.subjectInfliximab
dc.subject.ddcDDC Classification::6 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften :: 61 Medizin und Gesundheit :: 616 Krankheiten
dc.titleExpression der Ektonukleotidasen CD39/CD73 auf T-Zell-Subpopulationen bei der pädiatrischen chronisch-entzündlichen Darmerkrankung unter einer Anti-TNF-alpha-Therapiede
dc.typedoctoralthesis
dcterms.publisherFriedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
local.date.accepted2023-07-11
local.sendToDnbfree*
local.subject.fakultaetMedizinische Fakultät / Kinder- und Jugendklinik
local.thesis.grantorFriedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) Medizinische Fakultät
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