Development of Base- and Light-mediated Deracemization of Versatile Chiral Compounds

Language
en
Document Type
Doctoral Thesis
Issue Date
2022-07-04
Issue Year
2022
Authors
Tortora, Carola
Editor
Abstract

Chiral compounds are widely used for several applications, and the demand of enantiomerically pure compounds significantly rose during last years. In particular, chirality has been dominating the scene in pharmaceutical chemistry during the past decades, due to a new awareness of the differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics of two enantiomers of the same API. Even though the market for achiral and racemic compounds has not expired yet, the percentage of drugs introduced to the market as single enantiomers increased dramatically. Several methods have been discovered and developed to obtain chiral compounds as single enantiomers. Asymmetric synthesis is object of extensive research in organic chemistry, though often does not provide products in high yields and stereoselectivity. Chiral resolution, that is the separation of single enantiomers from a racemic mixture to obtain each of them as homochiral, is nowadays largely used, especially for industrial applications. The exploited methods are usually easy, fast and cheap ways to obtain enantiopure compounds, and often are more convenient than asymmetric synthesis. Nevertheless, by definition, the highest affordable yield of a single enantiomer via chiral resolution is 50%. Applying racemization conditions to chiral resolution techniques the discarded enantiomer can be continuously interconverted and it is possible to achieve up to quantitative yield. Recently, a new approach called Viedma ripening emerged, allowing complete solid state deracemization of racemates. The application of this methodology to intrinsically chiral organic molecules is based on two fundamental prerequisites: the compound must crystallize as a conglomerate, i.e. a mechanical mixture of enantiomerically pure crystals; racemization conditions have to be applied in solution in order to continuously interconvert one enantiomer into the other. This PhD work has been focused on racemization methods, aiming at delving deeper into the involved mechanisms, in order to improve the efficiency of existing techniques, as well as developing completely new approaches, specifically about Viedma ripening applications.

Abstract

Chirale Verbindungen werden häufig für verschiedene Anwendungen verwendet und die Nachfrage nach enantiomerenreinen Verbindungen ist während der letzten Jahre erheblich gestiegen. Insbesondere die Chiralität hat in den letzten Jahrzehnten das Bild in der pharmazeutischen Chemie dominiert aufgrund der neuen Erkenntnisse über die Unterschiede in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik zweier Enantiomere desselben API. Obwohl der Markt für achirale und racemische Verbindungen noch nicht erschöpft ist, stieg der Prozentsatz an Arzneimitteln, die als einzelne Enantiomere auf den Markt gebracht werden, dramatisch an. Es wurden verschiedene Methoden entdeckt und entwickelt, um chirale Verbindungen als einzelne Enantiomere zu erhalten. Die asymmetrische Synthese ist Gegenstand extensiver Forschung in der organischen Chemie, liefert aber oft keine Produkte in hoher Ausbeute und Stereoselektivität. Die Racematspaltung, d.h. die Trennung der einzelnen Enantiomere einer Verbindung, um beide homochiral zu erhalten, wird heutzutage weitgehend verwendet, insbesondere für industrielle Anwendungen. Die verwendeten Methoden sind normalerweise einfache, schnelle und kostengünstige Wege, um enantiomerenreine Verbindungen zu gewinnen und sind häufig günstiger als die asymmetrische Synthese. Dennoch beträgt die höchstmögliche Ausbeute eines einzelnen Enantiomers über die Racematspaltung definitionsgemäß 50%. Durch Anwendung von Racemisierungsbedingungen auf Racematspaltungen kann das verworfene Enantiomer kontinuierlich umgewandelt werden, wodurch eine quantitative Ausbeute ermöglicht wird. Kürzlich wurde ein neuer Ansatz namens Viedma-Reifung entwickelt, der eine vollständige Deracemisierung von Racematen im Festkörper ermöglicht. Die Anwendung dieser Methode auf intrinsisch chirale organische Moleküle basiert auf zwei Grundvoraussetzungen: (i) die Verbindung muss als Konglomerat kristallisieren, d.h. eine mechanische Mischung aus enantiomerenreinen Kristallen; (i) Racemisierungsbedingungen müssen in Lösung angewendet werden, um ein Enantiomer kontinuierlich in das andere umzuwandeln. 14 Diese Doktorarbeit konzentrierte sich auf Racemisierungsmethoden, die darauf abzielen, die beteiligten Mechanismen genauer zu untersuchen, um die Effizienz der bestehenden Techniken zu verbessern, und völlig neue Ansätze zu entwickeln, insbesondere in Bezug auf die Anwendung der Viedma-Reifung.

DOI
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