Kardiale und renale Kapillarrarefizierung bei chronischer Niereninsuffizienz – Ursachensuche und Therapieversuch

dc.contributorKreis, Wolfgang
dc.contributor.advisorWinkler, Thomas
dc.contributor.advisorAmann, Kerstin
dc.contributor.authorLorenz, Yvonne
dc.date.accessioned2020-10-05
dc.date.available2020-09-18
dc.date.created2020
dc.date.issued2020-10-05
dc.description.abstractChronic kidney disease (CKD) affects more than 10% of the world's population. Despite advances in medical progress, the mortality rate in CKD is disproportionately high and is primarily due to cardiovascular complications. Recent data suggest that these cardiovascular complications are mediated by decreased and/or defective angiogenesis. This is the neoplasia of blood vessels, which occurs by budding from already existing vessels. Another variant of angiogenesis is vasculogenesis. This occurs by the recruitment of bone marrow-derived endothelial progenitor cells (EPC). In order to consider the influence of CKD on neovascularization, the established animal model of subtotal nephrectomy (SnX) was chosen. Here, surgical removal of 5/6 of the renal mass results in a stable reduction in renal function. This is confirmed by clinical parameters as well as histological findings. In addition, to characterize the functionality of endothelial progenitor cells in chronic renal insufficiency, bone marrow transplantation with bone marrow from hPAP transgenic animals was performed. Thereby, it is possible to unambiguously identify bone marrow-derived cells. The experimental set-up used in this study achieved an approximately 50% replacement of the endogenous bone marrow by hPAP-marked bone marrow cells. In SnX animals, no increased recruitment of bone marrow-derived kidney and heart cells was observed in comparison to kidneys from healthy control animals. Surprisingly, no bone marrow-derived endothelial cells could be identified in either the kidney or the heart, indicating that these cells probably play no role in neovascularization. Rather, most of the immigrant cells are inflammatory cells. Particular attention was paid to monocytes and macrophages, which are more abundant after SnX. These inflammatory cells may contribute to a reduced capillarization by profibrotic properties (M2 macrophages), by differentiation to myofibroblasts (profibrotic) and by secretion of anti-angiogenic cytokines. The strong cardial fibrosis in SnX animals is primarily caused by myofibroblasts and probably also contributes to capillary loss by differentiation from pericytes. Experimental gene therapy using vascular endothelial growth factor (VEGF) failed to improve capillarization in CKD in kidneys and heart despite this is reduced at the RNA level in the kidney after SnX. In addition, VEGF-gene therapy was unable to amliorate the negative effects of CKD in heart and kidney.en
dc.description.abstractDie chronische Nierenerkrankung (chronic kidney disease, CKD) stellt eine Erkrankung dar, von der weltweit über 10% der Bevölkerung betroffen sind. Hierbei ist trotz des medizinischen Fortschritts die Sterblichkeitsrate unverhältnismäßig hoch und primär durch kardiovaskuläre Komplikationen begründet. Aktuelle Daten lassen vermuten, dass eine verminderte und/oder fehlerhafte Angiogenese diese kardiovaskulären Komplikationen begünstigt. Hierbei handelt es sich um die Neubildung von Blutgefäßen, welche durch Sprossung aus bereits bestehenden Gefäßen heraus erfolgt. Eine weitere Variante der Angiogenese stellt die Vaskulogenese dar, welche durch die Rekrutierung knochenmarkstämmiger endothelialer Vorläuferzellen (endothelial progenitor cells, EPC) ermöglicht wird. Um den Einfluss einer CKD auf die Gefäßneubildung zu betrachten, wurde das etablierte Tiermodell der subtotalen Nephrektomie (SnX) gewählt. Hier erfolgt durch operative Entfernung von 5/6 der Nierenmasse eine stabile Reduktion der Nierenfunktion, welche sowohl durch klinische Parameter als auch histologische Darstellungen bestätigt wird. Zusätzlich wird zur Charakterisierung der Funktionalität endothelialer Vorläuferzellen bei CKD eine Knochenmarktransplantation mit Knochenmark von hPAP-transgenen Tieren durchgeführt. Dadurch wird es ermöglicht knochenmarkstämmige Zellen eindeutig zu identifizieren. Durch den in dieser Arbeit verwendeten experimentellen Aufbau konnte ein etwa 50%iger Austausch des endogenen Knochenmarks erreicht werden. Dabei konnte bei SnX-Tieren im Vergleich zu nierengesunden Kontrolltieren keine vermehrte Rekrutierung knochenmark-stämmiger Zellen in Niere und Herz beobachtet werden. Überaschenderweise konnten in beiden Organen keine knochenmarkstämmigen Endothelzellen gefunden werden, sodass zu vermuten ist, dass diese keine Rolle bei der Gefäßneubildung spielen. Vielmehr handelt es sich bei den eingewanderten Zellen mehrheitlich um Entzündungszellen. Ein besonderes Augenmerk lag hier auf den Monozyten und Makrophagen, welche nach SnX vermehrt vorhanden sind. Diese tragen einerseits durch profibrotische-Eigenschaften (M2-Makrophagen), durch Differenzierung zu Myofibroblasten (profibrotisch) und andererseits durch Sekretion anti-angiogener Zytokine zu einer verminderten Kapillarisierung bei. Die starke Fibrosierung im Herzen von SnX-Tieren entsteht primär durch Myofibroblasten und trägt vermutlich durch Differenzierung aus Pericyten ebenfalls zum Kapillarverlust bei. Eine experimentelle Gentherapie zur Verbesserung der Kapillarisierung bei CKD mit dem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (vascular endothelial growth factor, VEGF) wurde durchgeführt. Hierbei war der Wachstumsfaktor in der Niere nach SnX auf RNA-Ebene vermindert. Die VEGF-Gentherapie konnte keinen der dargestellten Einschränkungen der Herz- und Nierenfunktion in SnX-Modell entgegenwirken und auch keine Verbesserung der Kapillarisierung erzielen.de
dc.identifier.opus-id14573
dc.identifier.urihttps://open.fau.de/handle/openfau/14573
dc.identifier.urnurn:nbn:de:bvb:29-opus4-145739
dc.language.isode
dc.rights.urihttp://www.gesetze-im-internet.de/urhg/index.html
dc.subject.ddcDDC Classification::6 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften :: 61 Medizin und Gesundheit :: 610 Medizin und Gesundheit
dc.titleCardial and renal capillary deficiency in chronic kidney disease - Cause search and therapy attempten
dc.titleKardiale und renale Kapillarrarefizierung bei chronischer Niereninsuffizienz – Ursachensuche und Therapieversuchde
dc.typedoctoralthesis
dcterms.publisherFriedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
local.date.accepted2020-05-29
local.sendToDnbfree*
local.subject.fakultaetMedizinische Fakultät
local.subject.fakultaetNaturwissenschaftliche Fakultät
local.thesis.grantorFriedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) Naturwissenschaftliche Fakultät
Files
Original bundle
Now showing 1 - 1 of 1
Loading...
Thumbnail Image
Name:
14573_Dissertation_YvonneLorenz.pdf
Size:
6.32 MB
Format:
Adobe Portable Document Format
Description: