T-Zell-Wanderung bei chronischer Entzündung und akuter Infektion des Gastrointestinaltrakts

Language
de
Document Type
Doctoral Thesis
Issue Date
2021-11-02
Issue Year
2021
Authors
Zundler, Sebastian
Editor
Abstract

Cell trafficking is an essential prerequisite for the function of the immune system. In particular, surveillance of the body by T cells and their differentiation require complex and coordinated trafficking processes. These build on the basic elements homing, retention and recirculation, which are governed by cell- and tissue-specific surface markers such as integrins, cell adhesion molecules and chemokine receptors as wells as secreted mediators. In the gastrointestinal tract, immune cell trafficking secures the fight against invading pathogens and the tolerance towards commensal organisms. However, the complexity of those mechanisms predisposes for dysregulation and associated disease development. Consistently, a key role of immune cell trafficking in the context of inflammatory bowel diseases (IBD) has been shown and the blockade of gut homing with the anti-α4β7 integrin antibody vedolizumab is an established therapeutic concept today. The aim of this work was to examine translationally relevant aspects of intestinal immune cell trafficking. Three publications are included in this cumulative dissertation, which each focus on one of the mentioned elements homing, retention and recirculation: In a cohort study, the use of vedolizumab (homing) in IBD patients in the Department of Medicine 1 of the University Hospital Erlangen was analyzed. The data confirm the efficacy described in randomized trials in a “real world” collective with a high portion of complex and refractory cases. Moreover, it could be shown that lower disease activity is associated with a higher probability of response to vedolizumab therapy. In a translational study, the pathogenetic impact of tissue resident memory T cells (TRM cells, retention) on IBD was assessed. It turned out that these cells are increased in IBD and associated with early flares. In experimental colitis models, mice deficient for TRM cell transcription factors or depleted of TRM cells developed less severe colitis. Mechanistically, a crosstalk mechanism between TRM cells and innate immune cells could be identified, which leads to TRM-dependent recruitment of further effector cells upon antigen re-exposure. Together, TRM cells seem to play a central role for the development of flares and emerge as a promising future therapeutic target. Finally, in the light of the SARS-CoV-2 pandemic, lymphocytes from the peripheral blood of patients with COVID-19 were analyzed for their expression of gut homing markers to draw conclusions on whether their antigen contact had taken place in the gut-associated lymphatic tissue (recirculation). The number of α4β7-expressing T and B cells was substantially reduced, whether gastrointestinal disease symptoms were present or not. Together, these works mirror the diversity of intestinal immune cell trafficking and show, that cell trafficking in the context of acute intestinal infection and, in particular, chronic intestinal inflammation contributes to pathogenesis and is relevant for future therapeutic strategies, whether by optimizing existing or developing novel treatment options.

Abstract

Für die Funktion des Immunsystems sind Wanderungsvorgänge von Zellen entscheidend. Insbesondere im Rahmen der Surveillance des Körpers durch und der Differenzierung von T-Zellen finden komplexe und koordinierte Wanderungsprozesse statt. Diese bauen auf den Grundmotiven Homing, Retention und Rezirkulation auf, die je nach Zelle und Gewebe durch spezifische Oberflächenmoleküle wie Integrine, Zelladhäsionsmoleküle und Chemokinrezep-toren sowie sezernierte Botenstoffe kontrolliert werden. Im Bereich des Magen-Darm-Traktes wird durch Immunzellwanderung die Bekämpfung von Krankheitserregern und die Toleranz kommensaler Organismen sichergestellt. Die Komplexi-tät dieser Vorgänge prädisponiert zugleich aber für Fehlregulation und Krankheitsentstehung. Insbesondere bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) spielt Immunzellwande-rung eine wichtige Rolle und die Blockade von Einwanderungsprozessen durch den anti-α4β7 Integrin-Antikörper Vedolizumab stellt heutzutage ein etabliertes Therapieprinzip dar. Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher translational relevante Aspekte der Immunzellwan-derung im Gastrointestinaltrakt zu untersuchen. Drei Publikationen gehen in diese Arbeit ein, sie widmen sich jeweils schwerpunktmäßig einem der genannten Grundmotive Homing, Re-tention und Rezirkulation: So wurde in einer Kohortenstudie der Einsatz des Antikörpers Vedolizumab (Homing) bei an der Medizinischen Klinik 1 des Universitätsklinikums Erlangen behandelten CED-Patienten analysiert. Die Daten bestätigen die in randomisierten Studien beschriebene Effektivität in einem ‚real world‘-Kollektiv mit einem hohen Anteil komplexer und refraktärer Krankheitsver-läufe. Zudem konnte gezeigt werden, dass eine geringere Erkrankungsaktivität ein Anspre-chen auf eine Vedolizumab-Therapie wahrscheinlicher macht. In einer translationalen Studie wurde die pathogenetische Bedeutung von gewebsansässigen Gedächtnis-T-Zellen (TRM-Zellen, Retention) bei CED untersucht. Es zeigte sich, dass diese Zellen bei CED vermehrt sind und zudem mit dem frühen Auftreten erneuter Schübe assozi-iert sind. In experimentellen Colitismodellen waren Mäuse mit einer Defizienz für TRM-Zell-Transkriptionsfaktoren oder nach Depletion von TRM-Zellen vor der Entwicklung von Colitis geschützt. Mechanistisch konnte ein Crosstalk-Mechanismus zwischen TRM-Zellen und Zel-len des angeborenen Immunsystems identifiziert werden, der zur TRM-abhängigen schnellen Rekrutierung weiterer Effektoren bei erneutem Antigenkontakt führt. Insgesamt scheinen TRM-Zellen somit insbesondere eine zentrale Rolle für die Auslösung von Schüben zu spielen und stellen ein vielversprechendes zukünftiges Therapieziel dar. Schließlich wurden vor dem Hintergrund der SARS-CoV-2-Pandemie Lymphozyten aus dem peripheren Blut von COVID-19-Patienten auf ihre Expression von Darmhomingmarkern ana-lysiert, um so Rückschlüsse darauf zu erhalten, ob ihr Antigenkontakt im darmassoziierten lymphatischen Gewebe stattfand (Rezirkulation). Die Zahl α4β7-exprimierender T- und B-Zellen war dabei unabhängig vom Vorliegen gastrointestinaler Symptome substantiell ernied-rigt. Zusammen spiegeln diese drei Arbeiten also die Vielfalt der intestinalen Zellwanderung wider und zeigen auf, wie diese im Kontext akuter Infektionen und insbesondere chronischer Ent-zündung von pathogenetischer Relevanz ist und Implikationen für zukünftige Therapiestrate-gien haben kann, sei es durch den optimierten Einsatz bestehender oder die Entwicklung neuer Therapieoptionen.

DOI
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