Auswertung einer palliativen systemischen Chemotherapie mit Gemcitabin und hochdosiert 5-Fluorouracil als 24h-Infusion bei Patienten mit metastasierten Karzinomen des Gallenwegssystems

Language
de
Document Type
Doctoral Thesis
Issue Date
2013-05-22
Issue Year
2013
Authors
Kersten, Sven Michael
Editor
Abstract

Background Due to unspecific symptoms in early stages of biliary tract carcinomas (BTC), a diagnosis can oftentimes solely be made in an advanced tumor stage.In those cases, the application of palliative chemotherapy is usually the only remaining possible treatment option.The aim of this study is to evaluate the efficiency and toxic side effects of a chemotherapy schedule consisting of gemcitabine combined with high-dose 5-FU in patients with metastatic BTC. Patients and Methods Based on our prospective tumor registry, data of 35 patients between 1998 and 2008 was evaluated. Essential inclusion criteria: • histologically proven adeno-carcinoma, • UICC stage IV resp. IVB, • chemonaivity, • ECOG status </= 2 of patients. All patients were introduced to the interdisciplinary tumorboard of Erlangen University and were assessed as primarily non-curatively resectable (n = 35). The evaluation period started in November 1998 and ended in September 2008. The treatment schedule included the following 4-week cycle: 0.5h-infusion of 1,000 mg/m² body surface (KOF) GEM followed by a 24h-infusion of 2,000 mg/m² KOF 5-FU (highly dosed) via port catheter on days 1, 8, 15 qd 22. Afterwards, the treatment was repeated in the same way starting on day 29. After 2 cycles, the status of the disease as well as the success of the therapy were re-evaluated and, according to the diagnostic findings, another treatment schedule was started in the same regime as mentioned above. Results Median age: 64 years; women/men: n = 17/18 (48.6%/51.4%); ECOG 0/1/2: n = 10/21/4 (28.6%/60%/11.4%); localization: intrahepatic bile ducts: n = 19 (54.3%), extrahepatic bile ducts: n = 11 (31.4%), gall bladder: n = 4 (11.4%), Ampulla of Vater: n = 1 (2.9%); metastases: liver: n = 32 (91.4%), lymph nodes: n = 18 (51.4%), peritoneum: n = 9 (25.7%), bones: n = 3 (8.6%), intestine: n = 3 (8.6%), skin: n = 1 (2.9%), lungs: n = 1 (2.9%); chemotherapy applications: total number: 486, median value/patient: 12, chemotherapy cycles: total number: 162, median value/patient: 4; response of chemotherapy: CR: n = 0, PR: n = 5 (14.3%), SD: n = 18 (51.4%), PD: n = 7 (20.0%), not evaluable: n = 5 (14.3%); response rate (CR + PR): n = 5 (14.3%), tumor control (CR + PR + SD): n = 23 (65.7%); median TTP: 5.1 months (95% CI: 2.9-7.2); median overall survival: 10.4 months (95% CI: 7.9-12.9); 1-year-/2-year-survival rate: 45.7%/17.1%; median follow-up: 10.4 months; higher grade toxicity (NCI-CTC 3/4): leukocytopenia grade 3: n = 5 (14.3%), thrombocytopenia grade 3: n = 1 (2.9%), diarrhea grade 4: n = 1 (2.9%), diarrhea grade 3: n = 2 (5.7%), vomiting grade 4: n = 1 (2.9%), vertigo grade 4: n = 1 (2.9%), neurological deficiency grade 4: n = 2 (5.7%), thromboembolia grade 4: n = 1 (2.9%), elevated bilirubin value grade 4: n = 4 (11.4%), elevated bilirubin value grade 3: n = 4 (11.4%), pain grade 3: n = 2 (5.7%), ascites grade 3: n = 2 (5.7%), obstipation grade 3: n = 1 (2.9%), weight loss grade 3: n = 1 (2.9%), infections grade 3: n = 1 (2.9%), weariness grade 3: n = 1 (2.9%), hair loss grade 3: n = 2 (5.7%). Conclusions Treating BTC, the examined palliative chemotherapy, using a weekly application of a combination of GEM (as a 0.5h-infusion) and high-dose 5-FU (as a 24h-infusion), embodies an effective and tolerable palliative treatment schedule with solely low-grade toxicity.

Abstract

Hintergrund Auf Grund der unspezifischen Frühsymptome von Karzinomen des Gallenwegssystems einschließlich der Gallenblase kommt es häufig erst in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium zur Diagnosestellung.In diesen Fällen stellt die palliative Chemotherapie zumeist die einzige verbleibende Therapieoption dar.Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, die Wirksamkeit und die Verträglichkeit eines Chemotherapie-Regimes aus einer Kombination von Gemcitabin (GEM) und hochdosiert 5-Fluorouracil (5-FU) bei Patienten mit metastasierten Karzinomen des Gallenwegssystems zu evaluieren. Patienten und Methoden Basierend auf dem Tumorregister der Medizinischen Klinik 1 des Universitätsklinikums Erlangen wurden die Daten von 35 Patienten aus den Jahren 1998 bis 2008 ausgewertet. Die notwendigen Einschlusskriterien waren: • histologisch nachgewiesene Adenokarzinome des Gallenwegssystems (Gallenwege einschließlich der Gallenblase), • das Vorliegen eines metastasierten Krankheitsstadiums UICC IV bzw. IVB, • Chemonaivität sowie • ein ECOG-Status </= 2 der Patienten. Der Auswertungszeitraum begann im November 1998 und endete im September 2008. Die chemotherapeutische Behandlung erfolgte in 4-wöchigen Zyklen mit 1.000 mg/m² Körperoberfläche (KOF) GEM als 0,5h-Infusion gefolgt von 2.000 mg/m² KOF 5-FU (hochdosiert) als 24h-Infusion über einen venösen Portkatheter an den Tagen 1, 8 sowie 15 mit einer nachfolgenden Pause am Tag 22. Anschließend wurde das Therapieschema in gleicher Weise, beginnend am Tag 29, wiederholt. Nach jeweils 2 Zyklen erfolgte eine erneute Beurteilung der Erkrankungssituation sowie des Therapieerfolges und danach, in Abhängigkeit der Befunde, eine weitere Therapie entsprechend dem genannten Schema. Ergebnisse Medianes Alter: 64 Jahre; Frauen/Männer: n = 17/18 (48,6%/51,4%); ECOG 0/1/2: n = 10/21/4 (28,6%/60%/11,4%); Lokalisation: intrahepatische Gallengänge: n = 19 (54,3%), extrahepatische Gallengänge: n = 11 (31,4%), Gallenblase: n = 4 (11,4%), Ampulla Vateri: n = 1 (2,9%); Metastasen: Leber: n = 32 (91,4%), Lymphknoten: n = 18 (51,4%), Peritoneum: n = 9 (25,7%), Knochen: n = 3 (8,6%), Darm/Intestinum: n = 3 (8,6%), Haut: n = 1 (2,9%), Lunge: n = 1 (2,9%); Chemotherapie-Applikationen: Gesamtzahl Applikationen: 486, Median pro Patient: 12, Gesamtzahl Zyklen: 162, im Median 4 Zyklen pro Patient; Ansprechen der Chemotherapie: Komplette Remission (CR): n = 0, Partielle Remission (PR): n = 5 (14,3%), Stabile Krankheitssituation (SD): n = 18 (51,4%), Progrediente Tumorerkrankung (PD): n = 7 (20,0%), nicht bestimmbar: n = 5 (14,3%); Ansprechrate (CR + PR): n = 5 (14,3%), Tumorkontrolle (CR + PR + SD): n = 23 (65,7%); mediane Zeit bis zur Tumorprogression: 5,1 Monate (95% CI: 2,9-7,2); mediane Gesamtüberlebenszeit der Patienten: 10,4 Monate (95% CI: 7,9-12,9); 1-Jahres-/2-Jahres-Überlebensrate: 45,7%/17,1%; medianes Follow-up: 10,4 Monate; höhergradige Nebenwirkungen (Toxizität NCI-CTC Grad 3 + 4): Leukozytopenie Grad 3: n = 5 (14,3%), Thrombozytopenie Grad 3: n = 1 (2,9%), Diarrhoe Grad 4: n = 1 (2,9%), Diarrhoe Grad 3: n = 2 (5,7%), Erbrechen Grad 4: n = 1 (2,9%), Vertigo Grad 4: n = 1 (2,9%), Neurolog. Ausfälle Grad 4: n = 2 (5,7%), Thromboembolie Grad 4: n = 1 (2,9%), Hyperbilirubinämie Grad 4: n = 4 (11,4%), Hyperbilirubinämie Grad 3: n = 4 (11,4%), Schmerz Grad 3: n = 2 (5,7%), Aszites Grad 3: n = 2 (5,7%), Obstipation Grad 3: n = 1 (2,9%), Gewichtsverlust Grad 3: n = 1 (2,9%), Infektionen Grad 3: n = 1 (2,9%), Müdigkeit Grad 3: n = 1 (2,9%), Alopezie Grad 3: n = 2 (5,7%). Schlussfolgerungen Das untersuchte palliative Chemotherapie-Regime mit einer wöchentlichen Applikation von GEM (als 0,5h-Infusion) und hochdosiert 5-FU (als 24h-Infusion) stellt in der Behandlung von metastasierten Karzinomen des Gallenwegssystems eine effektive und gut verträgliche palliative Behandlungsoption mit lediglich niedriger Toxizität dar.

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