Medizinische Fakultät

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  • Doctoral thesis
    Open Access
    Role of HCMV in neurological decline of glioma patients during radiochemotherapy - Detection of HCMV in myelomonocytic cells from the peripheral blood of glioma patients
    (2024) Neiswirth, Monika; Gaipl, Udo
    Background The human cytomegalovirus (HCMV), also called human herpesvirus 5, belongs to the Herpesviridae and can cause the so-called cytomegaly. As with all Herpesviridae, the HCM virus persists in the human organism for a lifetime. This leads to lifelong seropositivity, which can be detected by laboratory chemistry. With increasing age, up to 90 % of the population have had contact with HCMV and are thus carriers of a latent infection. In the event of reactivation, healthy individuals usually do not experience symptoms. However, in immunocompromised individuals such as fetuses, AIDS or transplant patients, severe courses may occur with the risk of HCMV retinitis, which can lead to blindness, or life-threatening HCMV pneumonia. In addition, HCMV can affect the immune response and is associated with higher expression of inflammatory markers. In cancer patients with latent HCMV infection, nucleic acids and proteins of the virus have been detected in tissues of brain metastases from primary breast and colon cancer and in tissues of glioblastoma. Glioblastoma is the most aggressive and most commonly diagnosed primary brain tumor in adults. Over the past decade, the median survival time has been approximately 10 to 15 months, even with therapy. The current standard therapy is to first remove the tumor surgically, if possible. This is followed by radiotherapy in combination with the chemotherapeutic agent temozolomide. During and after radiotherapy of patients with brain tumors, sudden onset of severe neurological deficits was observed, which also led to a worsening of overall survival. Interestingly, these patients simultaneously showed reactivation of HCMV in serological tests. Therefore, immediate treatment with antiviral drugs was given, which improved the condition and also the survival of these patients within a short period of time. These findings suggest a relationship between HCMV infection/reactivation and the resulting encephalopathy. In which compartment this reactivation takes place and what triggers the neurological symptoms is not known. On the one hand, the virus may reactivate in the glioma tissue itself; on the other hand, immune cells may also be involved. HCMV persists mainly in myelomonocytic cells and their differentiation into macrophages or dendritic cells, triggered by inflammatory mediators, can provoke viral reactivation. In addition, irradiation of the brain makes the blood-brain barrier more permeable, allowing immune cells to migrate in greater numbers and also thus further promoting reactivation. This occurs particularly in an immunosuppressive environment generated during glioma therapy. Furthermore, it is important to further investigate whether there are specific risk factors for the development of HCMV-associated encephalopathy. It has been shown that patients who had significantly lower blood basophil counts pretherapeutically, had a higher risk of developing HCMV-associated encephalopathy. In addition, seropositive patients had a higher proportion of CD8+ T cells and a lower proportion of CD4+ T cells, resulting in an inverted CD4:CD8 ratio and reduced resistance to infection. Whether the timing of HCMV infection and the total number of reactivations a person undergoes over a lifetime have an impact on these factors is unclear. Material and Methods For the detection of even low levels of HCMV, a suitable digital droplet PCR (ddPCR) protocol was established. Various positive controls and primer/probe constellations were tested. Serum and peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with intracranial malignancies were used for analysis. PBMCs were sorted into three major subclasses of monocytes: classical (CD14+ / CD16-), intermediate (CD14+ / CD16+), and nonclassical monocytes (CD14- / CD16+). In addition, CD14- / CD16- cells were defined as a fourth subgroup. The determination of viral load from whole blood was performed by the central laboratories of the University Hospital Erlangen. The ratio of CD4+ and CD8+ T cells in donors with different HCMV status was determined by flow cytometry. Results A suitable protocol for ddPCR for the detection of HCMV could be established. Despite cell sorting into three major myelomonocytic subclasses in which HCMV mainly persists, detection was not successful in seropositive healthy volunteers. Detection was also unsuccessful in asymptomatic healthy volunteers who showed serological reactivation of the virus. In contrast, analysis of blood samples from glioblastoma patients detected single virus-infected cells. It was shown that HCMV can first be detected in whole blood during the course of therapy and only later in serum. Conclusion and discussion Because HCMV is present at an extremely low copy number in the latent stage, the probability of detecting an HCMV-infected cell is low. Moreover, in healthy subjects, a rapid immune response may prevent the onset of symptoms. Since the symptoms of encephalopathy appear at the onset of radiotherapy, it can be assumed that reactivation in the cellular compartment, rather than spread of the virus and infection of other cell types, is primarily responsible for the neurological symptoms. However, no monocytic cell series has been identified that is primarily involved in HCMV reactivation. In the future, it will be necessary to further develop the detection method of HCMV in order to also identify latently infected cells in seropositive patients. In patients who developed HCMV-associated encephalopathy during brain irradiation, HCMV could be detected in monocytes. However, no cell population could be defined that seems to play a predominant role in this. Therefore, in further studies with a larger number of patients, additional cell types need to be analysed to further elucidate the genesis of HCMV-associated encephalopathy. In addition, seropositive patients should be clinically examined, and blood samples obtained at closer intervals during therapy to determine the time of highest risk for HCMV-associated encephalopathy and to identify possible promoting influences.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    TLR7/8 reguliert die Signalwege von Typ 1 und 3 Interferonen bei vom Rhinovirus 1b induziertem allergischen Asthma bronchiale
    (2024) Dederl, Jasmin; Neurath-Finotto, Susetta
    Hintergrund: Asthma bronchiale ist eine chronisch entzündliche Erkrankung der Atemwege. Die Symptome variieren zeitlich und in ihrer Intensität. So gibt es leichte Verläufe mit rezidivierendem Husten oder Räusperzwang, aber auch schwere Verläufe mit lebensbedrohlicher Luftnot sowie Giemen, Brustenge und Husten. Die Genese des Asthma bronchiale ist multifaktoriell. T-Lymphozyten scheinen eine prominente Rolle in der Pathogenese von Asthma bronchiale zu haben, insbesondere die T-Helfer-Zellen und deren Zytokine Interleukin-4, Interleukin-5 und Interleukin-13. Insgesamt kommt es dann zu einer Hyperplasie der Becherzellen, einem Spasmus der glatten Muskulatur und zu einer eosinophilen Entzündungsreaktion. Die klassische Einteilung des Asthma bronchiale erfolgte in allergisches und nicht-allergisches Asthma. Diese Einteilung wurde in den letzten Jahren um weitere Phänotypen ergänzt, so wird nun unter anderem in Type-2-High-Asthma und Type-2-Low-Asthma unterschieden. Wiederholte virale Infekte könnten den sogenannten „immune shift“ zum Type-2-High Phänotypen begleiten und spielen eine wichtige Rolle bei Asthma Exazerbationen. Asthma Exazerbationen werden definiert als Zeiträume einer Abnahme der Lungenfunktion sowie einer progredienten Zunahme der Asthmasymptome. Eine Exazerbation kann lebensbedrohliche Zustände auslösen (R. Buhl 2017; Bundesärztekammer (BÄK) 2020). Rhinovirus ist ein häufiger Auslöser von Infekten der oberen Atemwege und gehört zur Familie der Picornaviridae (Jacobs et al. 2013). Gelangt das Rhinovirus in eine Zelle, wird es von sogenannten Toll-like Rezeptoren, den Toll-like Rezeptoren (TLR) 7,8,9 und 3, erkannt (Thompson and Locarnini 2007). Dies führt zu einer Aktivierung von „myeloid differentiation primary response protein“ (MyD88) -abhängigen intrazellulären Signalkaskaden, welche zu einer Phosphorylierung des Interferonregulierenden Faktors (IRF) 7 und 3 und daraufhin zur Produktion von Interferon Typ I (Interferon-alpha und Interferon-beta) und Interferon Typ III (Interferon-lambda) (Bergauer et al. 2017; Thompson and Locarnini 2007) führt. Interferon-alpha bindet dann den Interferon-alpha-Rezeptor, welcher aus 2 Transmembranglykoproteinen, Interferon-alpha-Rezeptor 1 und Interferon-alpha-Rezeptor 2 besteht (Platanias 2005). Interferon-lambda bindet an den sogenannten Interferon-lambda Rezeptor, dieser besteht aus Interferon-lambda-Rezeptor-alpha und Interleukin-10-Rezeptor 2 (Sopel et al. 2017; Donnelly and Kotenko 2010). Die Bindung an diese Rezeptoren führt intrazellulär zu einer Aktivierung der Transkriptionsfaktoren „signal transducer and activator of transcription protein“ (STAT) 1 und STAT2. Die nun phosphorylierten STAT1 und STAT2 bilden mit IRF9 einen wichtigen Transkriptionskomplex, den sogenannten „IFN-stimulated gene factor 3“ (ISGF3) Komplex. Dieser Komplex translokiert in den Zellkern und bindet spezifische Elemente, die als IFN-stimulierte Antwortelemente (ISREs) bekannt sind. Diese führen dann zur Transkription IFN-stimulierter Gene (Platanias 2005).Verschieden Studien zeigten eine fehlende oder reduzierte Interferon-alpha Antwort bei asthmatischen Kindern bei Virusinfektionen (Sykes et al. 2012; Wark et al. 2005; Edwards et al. 2013), allerdings konnte Bergauer et al. erhöhte Interferon-alpha Spiegel in der akuten Exazerbation nachweisen (Bergauer et al. 2017). Ziel dieser Arbeit war es, die Effekte von Rhinovirus auf die 2 verschiedenen Rezeptoren (Interferon Typ I Rezeptor und Interferon Typ III Rezeptor), sowie den Einfluss von TLR7/8 Agonist (R848) auf die Regulation dieser Rezeptoren zu untersuchen. Methoden: In dieser Arbeit wurden Interferon-alpha und Interferon-lambda sowie deren Rezeptoren in peripheren mononuklären Zellen (PBMC) sowie deren Überstände von Kindern mit und ohne Asthma bronchiale gemessen. Hierzu wurden 2 Kohorten genutzt. Die Kohorte der europäischen PREDICTA (Post-infectious immune reprogramming and its association with persistence and chronicity of respiratory allergic disease) Studie umfasste Kinder im Alter von 4-6 Jahren. Die Kohorte der AGENDAS (Gender, age and environmental factors that modify immune-response and the development of allergic asthma during the school age in childhood) Studie schloss Kinder im Alter von 6-12 Jahren ein. Die Zellen wurden dann in vitro mit Rhinovirus 1b infiziert oder mit R848, einem Toll-like-Rezeptor 7 und 8 Agonisten, stimuliert. Zudem untersuchten wir murine Lungenzellen, welche ebenfalls in vitro mit Rhinovirus 1b infiziert oder mit R848 stimuliert wurden. Ergebnisse und Schlussfolgerungen: Es zeigte sich eine Induktion der mRNA von Interferon-lambda Rezeptor und eine Reduktion der mRNA von Interferon-alpha Rezeptor nach R848 Stimulation in den PBMC der untersuchten Kinder. Ebenso zeigte sich im murinen Versuchsaufbau eine verminderte Expression des Interferon-alpha Rezeptors auf der Oberfläche von T-Lymphozyten nach Rhinovirusinfektion und Rhinovirusinfektion und R848 Stimulation in vitro. Die Induktion des Interferon-lambda Rezeptors durch R848 Stimulation in vitro könnte eine neue Möglichkeit der Induktion einer antiviralen Immunantwort in der Therapie des pädiatrischen Asthma bronchiale sein.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Verschluss des linken Vorhofohres bei über 80-Jährigen zur Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern: Eine Risiko-Nutzen-Analyse im Vergleich zu jüngeren Patientinnen und Patienten
    (2024) Mohrez, Yamen; Achenbach, Stephan
    Hintergrund und Ziele Vorhofflimmern ist in der Altersgruppe ≥ 80 Jahre (Octogenarians) im Vergleich zu jüngeren Patienten mit einem deutlich höheren Risiko für ischämische Schlaganfälle assoziiert. Auch die Gefahr für eine Blutungskomplikation ist in dieser Gruppe durch die Einnahme der oralen Antikoagulation (OAK) zur Schlaganfallprävention erhöht. Der kathetergestützte Vorhofohrverschluss (LAA-Verschluss) kann bei Patienten, bei welchen Kontraindikationen für eine OAK vorliegen, alternativ zur Schlaganfallprävention eingesetzt werden. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war eine Risiko-Nutzen Analyse des LAA-Verschluss bei Octogenarians im Vergleich zu jüngeren Patienten (Non-Octogenarians) zu erstellen. Methoden Bei der vorliegenden Studie wurde eine retrospektive Analyse aller 744 Patienten durchgeführt, welche zwischen 2009 und 2018 einen LAA-Verschluss am Klinikum Coburg (Deutschland) und am Universitätsspital Bern (Schweiz) mit einem Watchman (Boston Scientific Co., USA) oder Amplatzer (Abbott Vascular, USA) Okkluder erhielten. Der primäre Wirksamkeit-Endpunkt setzte sich aus Schlaganfall ischämischer oder hämorrhagischer Genese, systemischer Embolie sowie kardiovaskulärem Tod und Tod unklarer Ursache zusammen. Der primäre Sicherheit-Endpunkt beinhaltete periprozedurale Komplikationen und schwerwiegende Blutungsereignisse im Langzeitverlauf. Der klinische Netto-Nutzen setzte sich aus allen Ereignissen der Wirksamkeit und Sicherheit zusammen. Zudem wurde die Risikoreduktion für ischämische Schlaganfälle und schwerwiegende Blutungsereignisse berechnet, indem die Ereignisraten mit den zu den erwarteten Ereignisraten des CHA2DS2-VASC and HAS-BLED Score verglichen wurden. Ergebnisse Der LAA-Verschluss wurde bei 261 Octogenarians und 483 Non-Octogenarians durchgeführt. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 1,7±1,3 Jahre (Octogenarians) und 2,3±1,6 Jahre (Non-Octogenarians). Octogenarians wiesen ein höheres Schlaganfall- (CHA2DS2-VASc Score 5,2±1,2 vs 4,3±1,7; p<0,0001) und Blutungsrisiko als jüngere Patienten auf (HAS-BLED-Score 3,3±0,8 vs 3,1±1,1; p=0,001). Der Implantationserfolg (251/261, 96,2% vs 472/483, 97,7%; p=0,34) war für beide Gruppen vergleichbar. Auch die Rate an schwerwiegenden periprozeduralen Komplikationen unterschied sich zwischen den Gruppen nicht (9/261, 3,4% vs 23/483, 4,8%; p=0,40). Die folgenden Ereignisse beziehen sich auf 100 Patientenjahre. Die Ereignisrate bezüglich des primären Sicherheit-Endpunkts (30/446, 6,7% vs 47/1.056, 4,4%; Hazard Ratio [HR], 1,2; 95% Konfidenzintervall [KI], 0,73–1,98; p=0,48) war zwischen den Gruppen vergleichbar. Die Ereignisse bezüglich des Wirksamkeit-Endpunkts traten bei Octogenarians häufiger auf (61/446, 13,7% vs 80/1.056, 7,6%; HR 7,0; 95% KI 4,53–10,93; p<0,0001). Im Vergleich zu jüngeren Patienten wiesen Octogenarians insgesamt einen geringeren klinischen Netto-Nutzen auf (82/446, 18,4% vs 116/1.056, 11,0%; HR, 4,6; 95% KI, 3,11–7,0; p<0,0001). Die geschätzte Risikoreduktion für das Auftreten von Schlaganfällen betrug nach LAA-Verschluss bei Octogenarians 41% und Non-Octogenarians 53%. Die geschätzte Risikoreduktion für das Auftreten von schwerwiegenden Blutungsereignisse im Langzeitverlauf lag bei 10% und 41%. Schlussfolgerungen Die vorliegende Studie konnte zeigen, dass ein LAA-Verschluss bei Octogenarians im Vergleich zu jüngeren Patienten mit einem ähnlichen Implantationserfolg und einer vergleichbaren prozeduralen Sicherheit durchgeführt werden kann. Langfristig reduziert sich auch die Anzahl an Schlaganfällen und schwerwiegenden Blutungsereignissen, jedoch in einem geringeren Maße als bei jüngeren Patienten.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Transient Enlargement in Meningiomas Treated with Stereotactic Radiotherapy
    (2024) Maksoud, Ziad; Fietkau, Rainer; Putz, Florian
    1. Abstract 1.1. Hintergrund und Ziele Meningeome sind die häufigsten gutartigen intrakraniellen Tumore, weshalb klinische Forschung auf diesem Gebiet eine große Bedeutung für eine Vielzahl von Patienten hat. Neben der chirurgischen Entfernung spielt die stereotaktische Bestrahlung eine entscheidende Rolle in der Therapie dieser Erkrankung, während bis jetzt systemische Therapien unzureichende Effektivität gezeigt haben. Trotz des wachsenden Interesses für die radiotherapeutische Behandlung von Meningeomen, stellt die genaue Beurteilung der Größenentwicklung nach Radiotherapie aufgrund ihrer komplexen Geometrie und ihrer niedrigen Sphärizität nach wie vor eine erhebliche Herausforderung dar. Dabei fehlt es derzeit neben einem Verständnis der Volumenentwicklung auch an ausgearbeiteten volumetrischen Kriterien zur Bewertung des Therapieansprechens oder des Krankheitsprogresses in klinischen Radiotherapiestudien. Die vorliegende Publikation "Pseudoprogression in Meningeomen nach stereotaktischer Radiotherapie (englischer Originaltitel: Transient Enlargement in Meningiomas treated with Stereotactic Radiotherapy) ” befasst sich eben mit dieser Technik und möchte einen Beitrag auf dem Gebiet der volumetrischen Bewertungskriterien leisten. 1.2. Methoden: Mithilfe der etablierten Open-Source Software 3D Slicer wurden kontrastmittelverstärkte 1 mm³-isotroper T1-MPRAGE Sequenzen von insgesamt 69 Meningeomen in 64 Patienten vor Strahlentherapie und im weiteren Verlauf ausgewertet. Alle Bilder wurden an Siemens 1.5 oder 3 T Tesla MRI Geräten in dem Zeitraum zwischen Januar 2005 und Mai 2018 akquiriert. Alle Patienten bekamen eine MRT vor der Strahlentherapie und die erste routinemäßige posttherapeutische Kontrolle nach 3 Monaten und anschließend weitere Kontrollen alle 3-6 Monate. Im Falle einer neu aufgetretenen Volumenvergrößerung wurde die Follow-up-Kontrolle auf ein Intervall von 3 Monaten verkürzt. Jedoch aufgrund der retrospektiven Beschaffenheit dieser Studie, bekamen einige Patienten MRT an etwas unterschiedlichen Zeitpunkten nach stereotaktischer Radiotherapie. Die Bewertung des Ansprechens wurde gemäß den kürzlich vorgeschlagenen volumetrischen RANO-Kriterien für Meningeome durchgeführt, wobei die fortschreitende Erkrankung (PD) als ≥ 40%ige Volumenzunahme gegenüber dem Nadir oder dem Ausgangswert (d. h. relatives Volumen ≥ 140 %), geringfügiges Ansprechen (MR) als ≥ 40%ige und partielles Ansprechen (PR) als ≥65%ige Volumenreduktion im Vergleich zum Ausgangswert (d. h. relatives Volumen ≤ 60 % bzw. ≤ 35 %) definiert wurde. Alle anderen Läsionen wurden als stabil (SD) eingestuft. Veränderungen in entfernten Meningeomen, der Anwendung von Kortikosteroiden oder dem klinischen Status wurden bei der Definition der lokalen Progression in der vorliegenden Studie nicht berücksichtigt. Eine transiente Vergrößerung wurde definiert als eine Volumenzunahme von ≥20 %, gefolgt von einer spontanen volumetrischen Regression von mindestens 20 % relativ zum maximalen Tumorvolumen, da dies allgemein als die niedrigste volumetrische Differenz angesehen wird, die zuverlässig erkannt werden kann. 1.3. Ergebnisse und Beobachtungen: In der Analyse des natürlichen Volumenverlaufs von Meningeomen nach stereotaktischer Bestrahlung wurde beobachtet, dass eine Pseudoprogression nur bei 6 % (4/69) nach Radiotherapie (RT) auftrat, sie aber 60 % (3/5) der Fälle mit fortschreitender Erkrankung repräsentiert hätte, wenn sie nicht berücksichtigt worden wäre. Die Pseudoprogression war durch eine mittlere maximale volumetrische Zunahme von +181 % (Spannweite: +24 % bis +389 %) gekennzeichnet, wobei alle Fälle im ersten Jahr nach RT auftraten (Spannweite: 4,1–10,3 Monate). Eine Pseudoprogression war bei stereotaktischer Radiochirurgie (SRS) oder hypofraktionierter Radiotherapie signifikant häufiger als bei konventionell fraktionierter Strahlentherapie (25 % vs. 2 %, p = 0,015). 1.4. Schlussfolgerungen: Die Ergebnisse der vorgestellten Arbeit lassen die nachfolgenden Schlussfolgerungen zu. Die transiente Vergrößerung von Meningeomen im ersten Jahr nach SRS und hypofraktionierter Strahlentherapie stellte in der vorliegenden Studie eine wichtige Differenzialdiagnose zu echter Tumorprogression dar. Eine Pseudoprogression war nach konventionell fraktionierter Strahlentherapie selten und kein Fall einer Pseudoprogression wurde nach einem Jahr im Rahmen des Follow-ups beobachtet; daher sollte eine Vergrößerung des Meningeoms in diesen Situationen den Verdacht auf eine echte Tumorprogression wecken. Die vorgeschlagenen volumetrischen RANO-Kriterien für Meningeome waren gut geeignet, um die lokale Kontrolle zu beurteilen. Die volumetrische Kontrolle über 5 Jahre nach stereotaktischer Strahlentherapie war ausgezeichnet, wenn eine transiente Vergrößerung berücksichtigt wurde. Diese Ergebnisse sind bedeutend für standardisierte volumetrische Kriterien in zukünftigen Radiotherapiestudien für Meningeome.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Veränderungen ossärer Eigenschaften in der Frühphase der rheumatoiden Arthritis - Zusammenhang zwischen Autoimmunität und Diagnosestellung
    (2024) Bui, Cong Duy; Kleyer, Arnd
    Hintergrund und Ziele Die rheumatoide Arthritis (RA) wird als eine autoimmunvermittelte, chronisch-entzündliche Multisystemerkrankung verstanden, die vordergründig periphere und große Gelenke der appendikulären Skeletts befällt, aber auch durch extraartikuläre Manifestationen und Komorbiditäten ein hohes Maß an Leidensdruck und sozioökonomischen Folgen zu verursachen vermag. Der eigentlichen Erkrankung geht eine mitunter langjährige präklinische Phase der Autoimmunität voraus, in der unspezifische Gelenkbeschwerden das potenzielle Ausmaß der Erkrankung nicht suffizient abbilden und eine frühe Diagnose hierdurch erschweren. Bisherige Arbeiten konnten mittels dezidierter Bildgebung den für die Erkrankung typischen knöchernen Substanzverlust sowie Gelenkdestruktionen nachweisen, die nicht im Kontext einer langjährigen Krankheit entstehen, sondern bereits vor Diagnosestellung voranschreitet. Als mögliche Akteure kommen insbesondere die bis dahin sukzessiv ansteigenden Autoantikörpertiter infrage, da diese durch Einfluss auf die Osteoklastenaktivität zunehmende Veränderungen im Knochenstoffwechsel ausüben und den progressiven Substanzverlust und somit möglicherweise den Progress zur Erkrankung einläuten. Um dies näher zu beleuchten, wurde ein repräsentatives Probandenkollektiv in Bezug zu ihrem rheumaspezifischen Seroprofil auf ossäre Veränderungen untersucht. Methoden Zur Untersuchung der autoimmunassoziierten Veränderungen exponierter Gelenkstrukturen wurden im Rahmen dieser Arbeit 62 Probanden als Teil einer prospektiv angelegten Patientenkohorte IRACE (Individuals At Risk For Arthritis Cohort Erlangen) der Medizinischen Klinik 3 für Rheumatologie und Immunologie des Universitätsklinikums Erlangen nach ihrem individuellen Risikoprofil gestaffelt aufgeteilt und hinsichtlich ihrer knöchernen Veränderungen mittels hochaufgelöster peripherer quantitativer Computertomographie (HR-pQCT) verglichen. Im weiteren Verlauf wurden die Probanden über einen Beobachtungszeitraum von einem Jahr auf eine etwaige Krankheitsprogression untersucht. Ergebnisse Anhand der vorliegenden Datenlage konnte gezeigt werden, dass erhebliche Unterschiede in der Subgruppenanalyse mit stärkerem Knochensubstanzverlust und erhöhter Anzahl kortikaler Brüche bei zunehmender Antikörperspektrum bestehen. Trotz vermehrter kortikaler Brüche bestanden jedoch keine qualitativen Unterschiede zwischen Probanden mit und ohne Progress zur Erkrankung. Diskussion Der autoimmunvermittelte Knochensubstanzverlust lässt sich mit bisherigen Erkenntnissen, dass Autoantikörper über Osteoklastogenese den Knochenumsatz steigern, vereinbaren und zeigt, dass dieser auch maßgeblich mit der Diversität des rheumaspezifischen Antikörperseroprofils assoziiert ist und bereits in der präklinischen Erkrankungsphase der RA voranschreitet. Obwohl bei den Individuen, die im Beobachtungszeitraum den Progress zur Erkrankung entwickelten, keine signifikanten Unterschiede in der Knochenqualität nachgewiesen werden konnten, ist davon auszugehen, dass der negativ bilanzierte Knochenumsatz an den peripheren Gelenken eine dennoch maßgebliche Rolle sowohl an der Entstehung und Aufrechterhaltung der Erkrankung einnimmt. Möglicherweise kann durch Einwanderung von Osteoklasten und anderen proinflammatorisch agierenden Zellen aus der Knochenmatrix in den Gelenkbinnenraum das Übergreifen auf die gelenkassoziierten Weichteilstrukturen und den drohenden Progress zur Erkrankung erklären (Inside-Out-Hypothese). Um diese Theorie zu validieren und Hochrisikopatienten sicher zu identifizieren bedarf es jedoch weiterer Untersuchungen, v.a. um nachzuweisen, ob sich das Ausmaß subklinischer Tenosynovitis als bislang ungünstigster Prognosemarker ebenfalls im Kontext des Seroprofils widerspiegelt. Zudem sind für das tiefere Verständnis der Ätiologie Untersuchungen auf zellulärer und molekularer Ebene von elementarer Wichtigkeit, um hieraus therapeutische und möglicherweise auch präventive Konsequenzen abzuleiten.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Die postoperative Schmerztherapie bei Eingriffen am Schultergelenk mit lokaler intraartikulärer Analgesie, interskalenärer Plexusblockade und patientenkontrollierter Analgesie - Eine prospektive Anwendungsbeobachtung zur Patientenzufriedenheit
    (2024-03-26) Wiesmann, Dora; Albrecht, Sven
    Hintergrund und Ziele Eine Operation am Schultergelenk stellt einen schmerzhaften Eingriff dar. Zur Reduktion der postoperativen Schmerzintensität ist daher eine suffiziente Analgesie wichtig. Diese verbessert nachweislich die Mobilisation nach dem Eingriff und hat außerdem einen hohen Stellenwert bezüglich der Patientenzufriedenheit. Es existieren hierfür verschiedene Verfahren: Ein Verfahren stellt die lokale intraartikuläre Analgesie (LIA) dar, bei der ein Lokalanästhetikum kurz nach Hautverschluss durch den Chirurgen appliziert wird. Ein weiteres Verfahren, ist die patientenkontrollierte intravenöse Analgesie (PCIA). Dabei kann sich der Patient selbst bedarfsgerecht ein Opioid mittels einer vorab programmierten Infusionsspritzenpumpe verabreichen. Eine dritte Option ist der interskalenäre Plexusblock (ISB). Bei diesem wird dem Patienten ein Lokalanästhetikum im Bereich der Skalenuslücke appliziert und dabei der Plexus brachialis sensibel und motorisch reversibel blockiert. Diese drei Interventionsverfahren unterscheiden sich untereinander stark hinsichtlich der Durchführung, Technik und des Zeitaufwandes. Alle liefern in separaten Studien gute Ergebnisse bezüglich einer Reduktion der Schmerzintensität. Auch gibt es vergleichende Untersuchungen, welche die Verfahren hinsichtlich ihrer analgetischen Wirkung analysieren. In Hinblick auf die postoperative Zufriedenheit und Analgesiequalität gibt es noch keine Studie, die alle drei Verfahren einander gegenüberstellt. Ziel dieser Arbeit war es daher, die postoperative Patientenzufriedenheit zu erfassen, um mögliche Unterschiede zwischen den verschiedenen Verfahrensgruppen aufzuzeigen. Methoden Zwischen 2020 und 2021 wurden im Zentrum B des Klinikums Bamberg 154 Patienten, die sich einer elektiven Operation am Schultergelenk unterzogen haben, in diese nicht- randomisierte Anwendungsbeobachtung eingeschlossen. Die Patienten erhielten neben der Allgemeinanästhesie im Target Controlled Infusion Modus (TCI) eine von drei verschiedenen Verfahren zur postoperativen Schmerztherapie, welche sie selbst wählen konnten. Zur Beurteilung der Zufriedenheit wurde von den Patienten ein Fragebogen postoperativ beantwortet und anschließend ausgewertet. Dieser enthielt 10 Fragen, welche die Dimensionen Atmosphäre, Erholung und Schmerzempfinden erfragte. Des Weiteren wurde die analgetische Qualität anhand einer Numerischen Rating Skala (NRS) zu verschiedenen Zeitpunkten erhoben: 5, 15 und 30 Minuten nach Anästhesie Ende und bei Entlassung aus dem Aufwachraum. Als weitere Parameter wurden der zusätzliche Analgetikaverbrauch und die Verweildauer im Aufwachraum erfasst. Diese wurden anschließend deskriptiv analysiert. Ergebnisse Die Patienten der drei Untersuchungsgruppen waren hinsichtlich der anthropometrischen Daten vergleichbar. Die 154 Teilnehmer waren zum Zeitpunkt der Erhebung zwischen 18 und 72 Jahre alt. Insgesamt nahmen 106 Männer und 48 Frauen teil. Der BMI lag im Durchschnitt bei 27,2. In der vorliegenden Studie konnte gezeigt werden, dass die Zufriedenheit sich nicht signifikant zwischen den drei Interventionsgruppen unterscheidet. Alle drei Verfahren wiesen hohe Werte im Index der Gesamtzufriedenheit auf. Die Schmerzintensitäten zeigten in allen erhobenen Zeitpunkten signifikante Unterschiede: 5 Minuten nach dem Anästhesieende wies die PCIA-Gruppe eine signifikant höhere Schmerzintensität als die LIA und ISB-Gruppe auf; LIA und ISB-Gruppe unterschieden sich zu diesem Messzeitpunkt nicht (PCIA>LIA=ISB; p<0,001). Nach 15 Minuten hatten Patienten der PCIA-Gruppe höhere Schmerzintensitäten als die der anderen beiden Verfahren; die LIA- Gruppe hatte eine signifikant höhere Schmerzintensität als die ISB-Gruppe (PCIA>LIA>ISB; p<0,001). Nach 30 Minuten zeigte die ISB-Gruppe eine signifikant niedrigere Schmerzintensität als die beiden anderen Verfahren; LIA und PCIA-Gruppe unterschieden sich hier nicht signifikant (PCIA=LIA>ISB; p<0,001). Der Messzeitpunkt bei Entlassung aus dem Aufwachraum zeigte bei der ISB-Gruppe eine signifikant niedrigere Schmerzintensität als die anderen beiden Verfahren; die PCIA-Gruppe wies hier signifikant höhere Werte als die LIA- Gruppe auf (PCIA>LIA>ISB; p<0,001). Die Aufenthaltsdauer im Aufwachraum ergab keinen wesentlichen Unterschied zwischen den Gruppen. Bezüglich der verbrauchten Opioide im Aufwachraum und in der postoperativen Phase auf Station konnte kein Unterschied zwischen der LIA-Gruppe und der ISB-Gruppe dargestellt werden, wogegen die PCIA-Gruppe einen signifikant höheren Verbrauch an Piritramid im Aufwachraum hatte. Schlussfolgerung Im Rahmen dieser Untersuchung zeigte sich in allen Gruppen eine hohe Zufriedenheit. Sowohl beim interskalenären Plexusblock als auch bei der lokalen intraartikulären Analgesie konnte eine hohe analgetische Qualität nachgewiesen werden. Beide Verfahren überzeugten mit niedrigen NRS zu allen Messzeitpunkten, sowie einem niedrigen Analgetikaverbrauch. Somit stellen beide Verfahren eine geeignete Methode zur postoperativen Schmerztherapie bei elektiven Eingriffen am Schultergelenk dar. Das Verfahren der patientenkontrollierten Analgesie hingegen sollte z.B. bei Vorliegen von Kontraindikationen gegenüber der beiden anderen Verfahren oder bei Patientenwunsch als Alternative angewendet werden. Die verschiedenen Auswahlmöglichkeiten zur postoperativen Schmerztherapie anzubieten, ermöglicht den Patienten selbstbestimmt und aktiv an ihrer Behandlung mitzuwirken. Dieses Konzept sollte wenn möglich weiter im klinischen Alltag etabliert werden. Im Rahmen einer partizipativen Entscheidungsfindung können dadurch positive Effekte erzielt werden, welche zukünftig in weiteren Studien noch genauer evaluiert werden sollten.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Der Einfluss des Body-Mass-Index auf die Prognose bei Patienten mit Kolonkarzinom
    (2024) Fuchs, Julian; Merkel, Susanne
    Abstract Background The impact of body mass index (BMI) on prognosis in patients with curatively resected stage I–III colon car- cinoma was analyzed. Methods The prospectively collected data of 694 patients who underwent complete mesocolic excision between 2003 and 2014 were analyzed. BMI was classified into four categories: underweight (BMI < 18.5 kg/m2; n = 13), normal weight (BMI 18.5 to 24.9 kg/m2; n = 221), overweight (BMI 25.0 to 29.9 kg/m2; n = 309), and obese (BMI ≥ 30.0 kg/m2; n = 151). Univari- ate and multivariate analyses for comparison of prognosis were performed. Results The5-yearrateoflocoregionalrecurrenceinall694patientswas2.1%,andnodifferenceswerefoundwithrespectto BMI (p = 0.759). For distant metastasis, the 5-year rate for all patients was 13.4%, and BMI did not have a significant impact (p = 0.593). The 5-year rate of disease-free survival for all 694 patients was 72.4%. The differences with respect to BMI were not found to be significant in univariate analysis (p = 0.222). In multivariate Cox regression analysis, disease-free survival was significantly better in obese patients (HR 0.7; p = 0.034). Regarding overall survival, the 5-year rate for all patients was 78.1%. In univariate analyses, no significant differences were found for BMI (p = 0.094). In the Cox regression analysis, overweight and obese patients had significantly better survival (overweight: HR 0.7; p = 0.027; obese: HR 0.6; p = 0.019). Conclusion The better survival of overweight and obese patients in multivariate analyses must be interpreted with caution. It is influenced by several factors and seems to correspond to the phenomenon of the obesity paradox.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Querschnittsuntersuchung der Muskelperfusion bei Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit durch nicht-invasive Multispektrale Optoakustische Tomographie
    (2024) Günther, Josefine; Rother, Ulrich
    Abstract Background and objectives Detection of early microcirculatory impairments of the calf muscle in patients with peripheral arterial disease (PAD) is currently lacking in standard diagnostic algorithms. This study investigated the diagnostic accuracy of calf muscle hemoglobin content for staging PAD derived by noninvasive multispectral optoacoustic tomography (MSOT). Patients and methods In this monocentric, cross-sectional diagnostic trial healthy volunteers (HV) and PAD patients at various clinical stages were recruited in a separated derivation (DC, n=101) and validation cohort (VC, n=96). In the DC, PAD was confirmed in 70 patients and excluded in 31 HV. The affiliated VC (68 PAD patients, 28 HV) aimed to validate the obtained results. All study participants underwent standard routine vascular diagnostics (including Ankle-Brachial-Index and Duplex ultrasound). Angiographic results were used as reference standard to compare MSOT-derived hemoglobin content in the calf muscles before and after walking provocation. Results MSOT-derived oxygenated hemoglobin (HbO2) was capable to discriminate HV and PAD patients with hemodynamically relevant angiographic stenosis (area under curve [AUC], 0.816 [95% confidence interval: 0.68-0.92], p<0.001). Similar, discrimination between different clinical PAD stages was feasible and more robust after walking provocation (AUC 0.839 [95% confidence interval: 0.729-0.927], p<0.001). Results were validated in the independent VC. While clinical reference testing using Ankle-Brachial-Index missed n=6 diagnoses of critical limb-threatening ischemia, MSOT could stage all patients. Conclusion MSOT-derived muscle HbO2 was confirmed as a new diagnostic biomarker for detecting hemodynamically and clinically relevant PAD. The imaging approach correctly identified critical diagnoses missed by current clinical standard testing. Zusammenfassung Hintergrund und Ziele Der sichere Nachweis von kleinsten Veränderungen auf der muskulären Mikrozirkulationsebene könnte zu einer früheren Diagnose der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK) führen. Aufgrund der immer noch bestehenden diagnostischen Lücken, insbesondere bei nicht-invasiven Methoden, werden jedoch neue Ansätze in der Diagnostik der pAVK benötigt, welche präzise Messungen auch in tieferem Gewebe wie der Muskulatur ermöglichen und einfach in die ambulante Versorgung zu integrieren sind. Das Ziel dieser Studie war, die diagnostische Genauigkeit der Multispektralen Optoakustischen Tomographie (MSOT) durch Ableitung von Schwellenwerten bei Patienten mit pAVK in verschiedenen Stadien und einer gesunden Kontrollgruppe zu untersuchen. Anschließend wurden die Ergebnisse anhand einer zweiten Kohorte validiert. Die MSOT Befunde wurden mit angiografischen und klinischen Erkrankungsstadien sowie den Befunden aus nichtinvasiven klinischen Untersuchungen (Knöchel-Arm-Index [ABI], farbkodierte Duplexsonographie, Laufbanduntersuchung) korreliert. Patienten und Methoden Es handelt sich um eine prospektive monozentrische diagnostische Studie, welche in der Gefäßchirurgischen Abteilung des Universitätsklinikums Erlangen durchgeführt wurde. Eingeschlossen wurden an pAVK erkrankte Personen, bei denen eine angiografische Bildgebung erfolgt oder bereits indiziert war, sowie gesunde Freiwillige im Alter von mindestens 45 Jahren mit normalem Befund im ABI und ohne vorbekannte Erkrankung an pAVK, Diabetes mellitus oder chronischer Nierenerkrankung. Von 101 Teilnehmern, die in die Analyse der Ableitungskohorte einbezogen wurden, wurde bei 70 Patienten eine pAVK bestätigt und bei 31 gesunden Teilnehmern ausgeschlossen. Die Verteilung war in der Validierungskohorte vergleichbar, da hier von insgesamt 96 eingeschlossenen Studienteilnehmern eine symptomatische pAVK bei 68 Patienten bestätigt wurde und das Vorliegen der Erkrankung bei 28 gesunden Probanden ausgeschlossen wurde. Ergebnisse Wir konnten erstmalig die Machbarkeit der Methode systematisch in einem großen Kollektiv von erkrankten und gesunden Studienteilnehmern zeigen. Die Ergebnisse zeigten eine gute Anwendbarkeit von MSOT im untersuchten Kollektiv und eine gute Unterscheidung zwischen kranken und gesunden Studienteilnehmern. Unter Verwendung von MSOT erwies sich das 3 oxygenierte Hämoglobin (HbO2) als der zuverlässigste MSOT-Parameter. MSOT war in der Lage, eine hämodynamisch relevante Stenose in der Angiografie zu bestätigen (Fläche unter der Kurve (AUC) 0,816, Sensitivität 78,6 %, Spezifität 74,2 %). Dies konnte in der Validierungskohorte bestätigt werden. Nach der Perfusionsprovokation durch aktive Gehbelastung wurde eine gute Diskriminierung zwischen verschiedenen klinischen Stadien in Bezug auf HbO2 festgestellt (AUC 0,839, Sensitivität 93,8 %, Spezifität 67,7 %). Darüber hinaus konnte MSOT die kritische Perfusionssituation bei allen Patienten mit mediasklerotischem ABI, bei denen eine chronisch-kritische Extremitätenischämie vorlag, korrekt bestätigen. Schlussfolgerung In dieser Studie wurde erstmals systematisch die Anwendung der MSOT als neue diagnostische Methode zur Erkennung einer hämodynamisch relevanten pAVK durch Messung des Hämoglobingehaltes der Wadenmuskulatur untersucht. MSOT ermöglicht zum ersten Mal die transkutane Bildgebung der Mikrozirkulation in der Muskulatur als Zielorgan einer chronischen Durchblutungsstörung. Es konnte eine gute Sensitivität und Spezifität für die Unterscheidung von gesunden Kontrollen und Patienten verschiedener angiografischer sowie klinischer Erkrankungsstadien durch die Messung von HbO2 nachgewiesen werden. Diese Ergebnisse sind für die Zukunft von großer Bedeutung, um Patienten mit pAVK zu identifizieren, die sich der Routinediagnostik entziehen. Die bei der pAVK routinemäßig angewandte Diagnostik kann durch die MSOT in Bezug auf einige derzeitige diagnostische Lücken, wie z. B. der Mediasklerose bei Patienten mit pAVK, sinnvoll ergänzt werden und kann dazu beitragen, eine rein diagnostische Angiografie zu vermeiden.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Wirkung der ionisierenden Strahlung auf verschiedene Subtypen der Makrophagen mit hTNF-α tg und C57Bl / 6-Mäusen als Modellsystem
    (2024) Titova, Eva; Gaipl, Udo
    Hintergrund und Ziele: Basierend auf dem aktuellen Stand der Wissenschaft ist bekannt, dass verschiedene Zelltypen auf niedrig dosierte Röntgenstrahlung mit einer antientzündlichen Reaktion reagieren. Die genauen Mechanismen sind jedoch noch nicht vollständig erforscht. Rheumatische Arthritis (RA) ist eine entzündliche Erkrankung, bei der Makrophagen eine bedeutende Rolle spielen. Daher ist die Wirkung von Röntgenstrahlen auf Makrophagen von großem wissenschaftlichem und klinischem Interesse. Das Ziel dieser Arbeit ist es, das Verständnis für den Zusammenhang zwischen der Reaktion von Makrophagensubtypen (M0, M1, M2) auf verschiedene Intensitäten von Röntgenstrahlung zu vertiefen. Da bereits gezeigt wurde, dass der Entzündungsstatus der Zellen eine Rolle bei der Reaktion auf niedrig dosierte Röntgenstrahlung spielt und das Geschlecht möglicherweise ebenfalls eine Rolle bei der Strahlensensitivität spielt, werden entsprechende Experimente durchgeführt. Insbesondere wird die Reaktion von Wildtyp-Makrophagen (wt) und Makrophagen aus TNFα-transgenen (hTNFα tg) Mäusen, die ein Modellsystem für RA sind, auf die Bestrahlung untersucht. Veränderungen nach der Bestrahlung werden durch die Analyse von Oberflächenmarkern und funktionellen Aspekten wie der Produktion reaktiver Sauerstoffspezies, Stickstoffmonoxid und der Aktivität des entzündungshemmenden Enzyms Arginase erfasst. Methoden: Um die gestellten Forschungsfragen zu beantworten, wurden Makrophagen aus dem Knochenmark von Wildtyp-Mäusen und genetisch modifizierten hTNFα tg-Mäusen isoliert. Die Differenzierung erfolgte mittels Wachstumsfaktoren wie MCSF, GMCSF und Zytokinen wie IL4, INFg sowie LPS zu den Subtypen M0, M1 und M2. Alle Experimente wurden in vitro durchgeführt. Nach Bestrahlung mit verschiedenen Intensitäten von Röntgenstrahlung (0, 0.1, 0.5, 1 und 2 Gy) erfolgte eine durchflusszytometrische Analyse der Expression von Oberflächenmarkern (CD80, CD86, MHCII, CD206) auf den Makrophagensubtypen. Um eine mögliche Aktivierung oder Hemmung der Entzündungsreaktion nach Bestrahlung nachzuweisen, wurden zudem funktionelle Prozesse wie ROS- und NO-Konzentrationen, gemessen. Zudem werden die immuninhibitorischen Liganden PD-L1 und PD-L2 auf der Zelloberfläche untersucht, da Hinweise darauf bestehen, dass auch niedrig dosierte Röntgenstrahlung ihre Expression beeinflussen kann. Ergebnisse und Beobachtungen: Bei niedriger Strahlendosis wird eine Verringerung der Entzündungsmarker (CD 80, CD 86) auf der Zelloberfläche beobachtet, während eine Dosis von 2,0 Gy die Expression erhöhte, was auf unterschiedliche Zellreaktion auf verschiedenen Strahlendosen hindeutet. Die Bestrahlung beeinflusste auch die Makrophagenfunktionalität, insbesondere bei niedrigen Dosen, indem die Expression von Immuncheckpoints (PD-L1,2) erhöht wird, was eine immunsuppressive Wirkung hat. Zudem hemmt eine niedrige Bestrahlungsdosis effektiv die ROS-Produktion und steigert leicht die Arginase-Aktivität, während die NO-Konzentration kaum beeinflusst wird. Die Effekte sind jedoch stark vom Makrophagenphänotyp abhängig. Der Bereich von 0,1 bis 1,0 Gy deutet darauf hin, dass Röntgenstrahlung entzündungshemmende Eigenschaften im dem Bereich haben könnte. Interessanterweise zeigen die Ergebnisse auch, dass männliche Makrophagen aus hTNFα tg Mäusen eine erhöhte Expression entzündungshemmender Marker und eine verstärkte Arginase-Aktivität aufweisen, was darauf hinweist, dass männliche Sexualhormone eine antientzündliche Wirkung haben könnten und möglicherweise erklären, warum Männer seltener an bestimmten Krankheiten leiden. Schlussfolgerungen: Die Ergebnisse der Experimente legen nahe, dass Röntgenstrahlung eine Wirkung auf Makrophagen und ihre Rolle bei Entzündungsprozessen hat. Zukünftige Experimente könnten die Effekte von Mehrfachbestrahlungen und schonender fraktionierter Bestrahlung vertiefen. Interessant wäre auch die Untersuchung des Einflusses von Röntgenstrahlung auf die Sekretion von verschiedenen Zytokinen sowie die entzündungshemmende Wirkung von männlichen Hormonen. Es ist jedoch zu beachten, dass die in vitro Experimente Limitationen aufweisen, da komplexe in vivo Aspekte fehlen. Zukünftige in vivo Untersuchungen sollten die Wechselwirkungen mit dem umgebenden Gewebe und dem Immunsystem berücksichtigen. Die optimale Dosierung zeigt eine Abhängigkeit vom Zellgenotyp, Subtyp und Hormonstatus. Es wäre daher sinnvoll, weitere Experimente durchzuführen, um die ideale Dosierung zu ermitteln und somit die besten Therapieoptionen für Frauen, Männer und Patienten mit entzündlichem Grundstatus wie erhöhter Konzentration von TNF-Alpha zu identifizieren. Es könnte sich herausstellen, dass unterschiedliche Patientengruppen verschiedene Bestrahlungsdosen benötigen, um optimale Wirkung zu erzielen.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Die Diagnose der akuten Bronchitis in der Hausarztpraxis - Ein unscharfes Konzept mit Folgen? Eine qualitative Studie.
    (2024) Schubert, Nadine; Kühlein, Thomas
    Background: Acute bronchitis is one of the most frequent diagnoses in primary care. Scientifically, it is conceptualized as a viral infection. Still, general practitioners (GPs) often prescribe antibiotics for acute bronchitis. The explanation for this discrepancy may lie in a different conceptualization of acute bronchitis. Therefore, we wanted to know, how GPs conceptualize acute bronchitis, and how they differentiate it from common cold and pneumonia. Furthermore, we tried to find out the GPs’ reasons for prescribing antibiotics in those cases. Methods: To answer our study questions, we conducted a qualitative study with GPs in Bavaria, Germany, by using semi-structured guided interviews. The analysis of the data was conducted using the documentary method according to Ralf Bohnsack. The transcripts were subdivided into categories. Analyzing each part by reflective interpretation, first manually, secondly with the help of RQDA, we extracted the most representative citations and main messages from the interviews. Results: The term acute bronchitis seems to be applied when there is neither certainty of the diagnosis common cold, nor of pneumonia. It seems it bridges the gap of uncertainty between supposedly harmless clinical pictures (common cold/viral), to the more serious ones (pneumonia/bacterial). The conceptual transitions between common cold and acute bronchitis on the one side, and acute bronchitis and pneumonia on the other are fluid. The diagnosis acute bronchitis cannot solve the problem of uncertainty but seems to be a label to overcome it by offering a way to include different factors such as severity of symptoms, presumed signs of bacterial secondary infection, comorbidities, and presumed expectations of patients. It seems to solve the pathophysiologic riddle of bacterial or viral and of decision making in prescribing antibiotics. Conclusion: Acute bronchitis as an "intermediate category" proved difficult to define for the GPs. Applying this diagnosis leaves GPs in abeyance of prescribing an antibiotic or not. As a consequence of this uncertainty in pathophysiologic reasoning (viral or bacterial) other clinical and social factors tip the balance towards antibiotic prescribing. Teaching physicians to better think in probabilities of outcomes instead of pathophysiologic reasoning and to deal with uncertainty might help reducing antibiotic overprescribing.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Satellitenknoten beim pleomorphen Adenom der Glandula parotidea: Ein histopathologischer „Albtraum“ der minimal-invasiven Parotischirurgie?
    (2024) Iro, Ann-Kristin; Mantsopoulos, Konstantinos
    1. Hintergrund und Ziele Das pleomorphe Adenom hat unter den gutartigen Tumoren der Ohrspeicheldrüse eine besondere Bedeutung. Kommt es nach der Entfernung eines solchen Tumors zu einem Rezidiv, so ist dies für den jeweiligen Patienten ein schwerwiegender Befund, denn eine Heilung von einem einmal eingetretenen Rezidiv ist nur sehr selten möglich. Hier gilt der Satz: „Einmal Rezidiv, immer Rezidiv“. Histologische Merkmale von pleomorphen Adenomen sind Kapseldefekte, Pseudopodien und insbesondere Satelliten, die außerhalb des Haupttumors mit einer gewissen Entfernung von diesem zu finden sind. Aufgrund dessen werden Bemühungen, die seit vielen Jahren standardisierten operativen Verfahren einer lateralen oder kompletten Parotidektomie zugunsten einer weniger invasiven operativen Technik zu verlassen durchaus skeptisch gesehen. Bei dieser weniger invasiven Technik handelt es sich um die sogenannte extrakapsuläre Dissektion. Der exakte Pathomechanismus des rezidivierenden pleomorphen Adenoms ist nach wie vor unklar. Es handelt sich jedoch wahrscheinlich um ein multifaktorielles Ereignis, was möglicherweise auf ein postoperatives Residuum hinweist. Somit könnten eine Eröffnung der Tumorkapsel, ein zurückgelassener Satellit oder ein Pseudopodium des Haupttumors zu einem klinisch manifesten Rezidiv führen. Logischerweise steht die Unmöglichkeit der Mitnahme im chirurgischen Präparat eines von der Hauptläsion weit entfernt gelegenen Satelliten im Rahmen einer zu knappen Dissektion des Haupttumors im Mittelpunkt der Kritik gegen die Technik der extrakapsulären Dissektion. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es – anhand der Daten eines einzelnen Behandlungszentrums mit großem diesbezüglichen Patientengut – die Häufigkeit von Satellitenknoten genau zu untersuchen, diese Satellitenknoten in Beziehung zu patientenspezifischen Faktoren (Alter, Geschlecht, Größe des Haupttumors) zu setzen sowie Charakteristika dieser Satellitenknoten herauszuarbeiten (Anzahl, Entfernung von dem Haupttumor). Hierdurch sollte – auch unter Berücksichtigung der möglicherweise aufgetretenen Rezidive - die Frage beantwortet werden, inwieweit die verschiedenen operativen Verfahren (extrakapsuläre Dissektion versus Facialis- dissezierende Verfahren (partielle, laterale oder komplette Parotidektomie) eine Entfernung dieser Satellitenknoten zusammen mit dem Haupttumor sicherstellen können. 2. Material und Methode Die Paraffinblöcke aller primären pleomorphen Adenome (n=845), welche im Zeitraum 2005-2020 in der Hals-Nasen-Ohren-Klinik, Kopf- und Halschirurgie des Universitätsklinikums Erlangen behandelt wurden, wurden erneut und zusammen mit einem in der Speicheldrüsenpathologie ausgewiesenen Pathologen mikroskopisch detailliert untersucht und begutachtet. Histopathologische Daten wurden zu bestimmten Merkmalen der Kapsel der pleomorphen Adenome (Intaktheit der Kapsel, Pseudopodien, Satelliten) erhoben und in eine Datenbank eingepflegt. In der gleichen Datenbank wurden bei den entsprechenden Patienten Daten zur Epidemiologie, Art der operativen Modalität und zum onkologischen Ergebnis (Rezidiv) hinzugefügt. 3. Ergebnisse Bei 68 Fällen von 845 pleomorphen Adenome unserer Datenbank wurden Satelliten detektiert (8%). Die primäre Behandlung dieser Fälle erfolgte in 46/68 (67.6%) mittels extrakapsulärer Dissektion, bei den übrigen 22 Fällen wurde das pleomorphe Adenom mittels einer facialisdissezierenden Modalität (partielle superfizielle Parotidektomie, superfizielle Parotidektomie, komplette Parotidektomie) reseziert (32.4%). Tumoren mit einem maximalen Durchmesser größer als 30 mm hatten ein 15.8%-iges Risiko für Satelliten im Gegensatz zu einem Satellitenrisiko von nur 4.4% bei einem Tumordurchmesser kleiner als 20 mm. Interessanterweise zeigten mehr als zwei Drittel unserer Fälle (46/68, 67.6%) nur einen Satelliten im Präparat. Die Ausmessung der Präparate ergab einen Abstand von 3.1 mm (0.4-10.5 mm) zwischen Hauptläsion und Außenfläche des Satelliten. Eine genauere Gesamtbetrachtung aller 68 Präparate führte zur Detektion von zwei Satellitmustern: Zum einen gibt es unterschiedlich große Satelliten umgeben von Pseudopodien oder dem Haupttumor selbst um > 90°. Zum anderen gibt es größere Satelliten in unmittelbarer Nähe von der Hauptläsion, die somit intraoperativ makroskopisch als Pseudopodien oder Teile des Haupttumors identifiziert werden. Logischerweise können beide Satellitmuster durch eine extrakapsuläre Dissektion suffizient adressiert werden. Die Nachsorge der 68 Fälle mit Satelliten ergab keine Rezidive mit einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 71.4 Monaten (8-177 Monate). Die statistische Analyse ergab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen extrakapsulärer Dissektion (7.9%) und konventioneller facialisdissezierender Chirurgie (8.2%) in der Inzidenz von Satelliten im Präparat (p=0.502). 4. Schlussfolgerung Unsere Analyse konnte Satelliten nicht den Titel eines "Albtraums der extrakapsulären Dissektion" verleihen. In den meisten Fällen bieten ihre günstigen histologischen Muster die idealen Umstände für ihre problemlose Mitnahme im chirurgischen Präparat. Unsere Studie konnte sogar zeigen, dass die häufig beobachteten Muster der Satellitenbildung eher „protektiv“ gegen das Risiko des Verbleibens einer solchen Läsion wirken. Größere Tumore weisen häufiger Satelliten auf und sollten mit einem großzügigeren Abstand reseziert werden. Das bedeutet nicht, dass diese eine Kontraindikation für eine extrakapsuläre Dissektion darstellen. Die chirurgische Erfahrung zeigt, dass sich bei größeren Tumoren das Resektionsausmaß bei einer extrakapsulären Dissektion dem einer partiellen superfiziellen Parotidektomie nähert, da in diesen Fällen meistens ein signifikanter Teil des äußeren Drüsenlappens mit der Parotiskapsel mitentfernt werden muss und nicht selten der N. facialis hierbei teilweise freigelegt wird. Die bei pleomorphen Adenomen bekanntermaßen auftretenden Satelliten- und Pseudopodienbildung bieten somit kein Argument gegen den Einsatz der „schonenden“ und - verglichen mit den Standardtechniken mit prinzipieller Facialisdissektion - mit weniger Komplikationen behaftete Technik der extrakapsulären Dissektion bei diesen Tumoren.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Characterization of Glomerular Sox9+ Cells in Anti-Glomerular Basement Membrane Nephritis in the Rat
    (2024) Jungkunz, Ania; Daniel, Christoph
    Hintergrund und Ziele Im Rahmen der seltenen Erkrankung der Raschen Progressiven Glomerulonephritis kommt es zu einer Podozytenschädigung, sodass keine adäquate Filterfunktion mehr gewährleistet werden kann. Das Resultat ist eine schwere Form des akuten Nierenversagens, welche innerhalb weniger Tage eintreten und lebensgefährlich werden kann. Podozyten sind terminal differenzierte Zellen. Neben medizinischer Akutmaßnahmen im Krankenhaus, zielt die aktuelle Forschung darauf ab, Mechanismen der Podozytenregeneration zu finden. Mehrere Studien deuten darauf hin, dass parietale Epithelzellen (PECs) der Bowman Kapsel in der Lage zur Dedifferenzierung, Migration und schließlich Differenzierung in Podozyten sind. Am tubulären Pol der menschlichen Glomeruli wurden PECs mit der Markerexpression von CD133 und CD24, ein Regenerationspotential für neue Podozyten zugeschrieben. Leider sind diese Marker nicht in PECs von Nagetieren exprimiert, um die Regeneration, als auch therapeutische Maßnahmen genauer zu erforschen. Aufgrund dessen, war das Ziel dieser Doktorarbeit herauszufinden, ob der Transkriptionsfaktor Sox9, welcher eine wesentliche Rolle in der Embryonalentwicklung, als auch bei der Regeneration zahlreicher Organe spielt, als konservierter Marker, für einen Subtyp von PECs mit Podozyten-Regenerationspotential in Nagetieren, als auch Menschen herangezogen werden kann. Methoden In dieser Doktorarbeit wurde unter dem Titel „Charakterisierung von glomerulären Sox9+ Zellen im Anti-Glomerulären Basalmembran Glomerulonephritis Rattenmodell“ die glomeruläre Sox9 Expression in einem Ratenmodell von einem Subtyp der RPGN, der Anti-Glomerulären Basalmembran Glomerulonephritis untersucht. Die glomeruläre Expression von Sox9 wurde mittels Immunhistochemischen- und Immunfluoreszenzfärbungen sichtbar gemacht und mittels konfokaler Lasermikroskopie analysiert. Ergebnisse und Beobachtungen Unsere Daten zeigen, eine konservierte Sox9 Expression in Zellkernen von PECs von gesunden Glomeruli aus Mäusen, Ratten, Schwein und Menschen. Im Anti-GBM Modell steigt die Anzahl an Sox9 exprimierenden PECs signifikant an. Diese Zellen zeigen ebenfalls eine hohe Proliferationsaktivität. Darüber hinaus lassen sich Sox9+ Zellen im Anti-GBM Model zusätzlich auf dem Kapillarkonvolut im Bereich von Podozyten finden. Dort lässt sich eine Colokalisation mit dem anerkannten PEC Marker Pax8 darstellen, während Sox9 dort nicht mit Markern für Endothel, Makrophagen, T-Lymphozyten oder Mesangialzelen colokalisiert. Hierbei lassen sich die Sox9/Pax8+ Zellen signifikant mit 3 verschiedenen Markern für Podozyten colokalisieren. Gleichzeitig jedoch zeigen unsere Daten, dass die Sox9/Pax8+ Zellen auch mit einem Marker für Myofibroblasten colokalisieren. Schlussfolgerung Zusammenfassend deuten unsere Daten darauf hin, dass Sox9/Pax8+ Zellen im Zuge der RPGN-Entstehung proliferieren, auf das Kapillarkonvolut wandern, jedoch sich dort sowohl zu Podozyten, als auch Myofibroblasten differenzieren können. In Zukunft sind weitere Studien nötig, um diese Ergebnisse zu untermauern und zu beleuchten, ob eine Beeinflussung in nur eine Richtung, die der funktionellen Podozytenregeneration möglich ist.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Risikofaktoren für okuläre Hypotonie nach XEN Gel Stent Implantation
    (2024) Galimi, Maria Elena; Lämmer, Robert
    Hintergrund: Untersuchung der Inzidenz postoperativer okulärer Hypotonie und der Risikofaktoren für deren Entwicklung in Augen, die eine XEN Gel Stent Implantation erhalten haben. Methoden: In dieser retrospektiven, monozentrischen Fallserie wurden Patientendaten zu 170 aufeinanderfolgenden XEN Gel Stent Implantationen mit oder ohne gleichzeitiger Phakoemulsifikation und Hinterkammerlinsenimplantation bei Patienten mit primärem oder sekundärem Offenwinkelglaukom analysiert. Primäre Ergebnisparameter waren das Auftreten einer postoperativen Hypotonie und potenzielle Risikofaktoren für deren Entwicklung. Sekundäre Parameter waren die prä und postoperative Sehschärfe, der Augeninnendruck (IOD) und die Anzahl der lokal angewendeten antiglaukomatösen Wirkstoffe. Ergebnisse: Postoperative Hypotonie ≤ 6 mmHg trat bei 57% der Augen auf. Bei 70,1% der betroffenen Augen verlief die Hypotonie komplikationslos, bei 13,4% traten vorübergehende Komplikationen mit spontaner Besserung auf und bei 16,5% traten Komplikationen auf, die behandlungsbedürftig waren. Die mittlere Sehschärfe (logMAR) vor der Operation betrug 0,47 ± 0,46. In der postoperativen Kontrolle nach 4 Wochen lag die mittlere Sehschärfe bei 0,47 ± 0,48. Es gab keinen signifikanten Unterschied der best corrected visual acuity (BCVA) in der Gruppe der Augen mit und ohne postoperativer Hypotonie vor und nach der Operation. Der mittlere Augeninnendruck vor der Operation betrug 24,6 ± 8,4 mmHg und sank nach 4 Wochen deutlich auf 18,4 ± 10,2 mmHg. Augen mit einer axialen Länge über 24,3 mm hatten ein dreifach erhöhtes Risiko für eine postoperative Hypotonie (OR 3,226, 95 %-Konfidenzintervall 1,121–9,279). Dieses Risiko war bei Augen mit gleichzeitiger Kataraktoperation verringert (OR 0,483, 95 %-Konfidenzintervall 0,258–0,903). Schlussfolgerung: In unserer Analyse war die postoperative Hypotonie eine häufige Komplikation nach XEN Gel Stent Implantation. Schwerwiegende, anhaltende Komplikationen waren jedoch selten. Eine größere Achsenlänge stellt einen Risikofaktor für die Entwicklung einer okulären Hypotonie dar.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Frequency of microsatellite instability (MSI) in upper tract urothelial carcinoma: comparison of the Bethesda panel and the Idylla MSI assay in a consecutively collected, multi-institutional cohort
    (2024) Kullmann, Friederike; Hartmann, Arndt
    Häufigkeit der Mikrosatelliteninstabilität (MSI) bei Urothelkarzinomen des oberen Harntrakts: Vergleich des Bethesda- Panels und des Idylla MSI-Tests in einer konsekutiv erhobenen, institutionsübergreifenden Kohorte Ziel: Das Urothelkarzinom des oberen Trakts (UTUC) ist eine seltene bösartige Erkrankung mit einer schlechten Prognose, die sporadisch auftritt oder in wenigen Fällen auf eine genetische Störung, das so genannte Lynch-Syndrom, zurückzuführen ist. In letzter Zeit hat die Untersuchung der Mikrosatelliteninstabilität (MSI) als Biomarker an Bedeutung gewonnen: MSI-Tumore werden mit einem besseren Ansprechen auf immunmodulatorische Therapien in Verbindung gebracht. Über die Prävalenz von MSI bei UTUC sind bisher nur wenige Daten bekannt. Neue Nachweismethoden, wie die Verwendung des vollautomatisierten Idylla MSI-Assays, erleichtern die Analyse größerer Anzahl von Patientenproben. Methoden: Wir untersuchten die Häufigkeit von MSI in einer institutsübergreifenden Kohorte von 243 UTUC-Proben mit Hilfe der Standardmethode (Bethesda-Panel) sowie der Immunhistochemie von Mismatch-Reparatur-Proteinen (MMR). Dieselbe Tumorkohorte wurde mit dem Idylla MSI-Assay von Biocartis erneut getestet. Ergebnisse: Mithilfe der Standardmethodik wurden 230/243 (94,7%) Tumore als mikrosatellitenstabil (MSS) und 4/243 (1,6%) Tumore als MSI erkannt. 9/243 (3,7%) Proben waren nicht auswertbar. Im Vergleich dazu identifizierte der Idylla MSI Assay vier zusätzliche Tumore als MSS, was 234/243 (96,3%) Tumoren entspricht; 4/243 (1,6%) wurden als MSI und nur 5/243 (2,1%) Fälle als ungültig eingestuft. Auf immunhistochemischer Ebene wurden die MSI-Ergebnisse der Proben mit einem Verlust an MMR-Proteinen bestätigt. Die Gesamtübereinstimmung zwischen der Standardmethode und dem Idylla MSI Assay betrug 98,35 %. Die Arbeitszeit von Probenvorbereitung bis zum Ergebnis lag beim Idylla MSI Assay bei drei Stunden und bei der Standardmethode bei zwei Tagen. Schlussfolgerungen: Unsere Daten weisen auf eine sehr niedrige Inzidenzrate von MSI-Tumoren bei Patienten mit UTUC hin. Darüber hinaus unterstreichen unsere Ergebnisse, dass der Idylla MSI Assay hinsichtlich personellen und zeitlichen Aufwands höchst effektiv ist und als alternative Methode der MSI-Analyse für UTUC eingesetzt werden kann.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Arbeitsplatzbezogene Atemwegsbeschwerden – Auswertung einer Spezialsprechstunde
    (2024-03-21) Kapp, Carolin; Drexler, Hans; Hiller, Julia
    Arbeitsplatzbezogene obstruktive Atemwegsbeschwerden gehören in Deutschland zu eher seltener angezeigten Berufskrankheiten (BKen, Nr. 4301 und Nr. 4302), obwohl sie im klinischen Alltag eine hohe differentialdiagnostische Relevanz hinsichtlich der Volkskrankheiten Asthma und der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) besitzen. Um jene BK-Anzeigen besser abzuklären und um eine adäquate therapeutische sowie präventive Versorgung zu ermöglichen, wurde 2012 in Kooperation mit der Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege (BGW) am Institut und an der Poliklinik für Arbeits-, Sozial- und Umweltmedizin (IPASUM) eine spezielle arbeitsmedizinische Sprechstunde, die sog. Atemwegssprechstunde (AWS), eingeführt. Primäres Ziel der vorliegenden Arbeit ist die retrospektive Analyse jener Sprechstunde und ihres Patientenkollektivs aus den medizinischen Akten. Zusätzlich wurde im Rahmen eines größeren Forschungsprojekts eine aktuelle Verlaufsbefragung mittels Fragebogen durchgeführt; ausgewählte Aspekte hieraus sollen ebenfalls dargestellt werden.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Plakophilin 1 deficiency in prostatic tumours is correlated with immune cell recruitment and controls the up-regulation of cytokine expression post-transcriptionally
    (2024) Kim, Martin; Wullich, Bernd
    Hintergrund und Ziele: Plakophilin 1 (PKP1) gehört zu der Armadillo-Repeat-Familie und kommt in verschiedenen Formen vor. In seiner junctional Form kommt es als Teil von Desmosomen vor und ist ein wichtiges Protein für den Zell-Zell-Kontakt und somit für deren Stabilität. Im Zytoplasma und im Nukleus kommt es in seiner non-junctional Form vor. Hierbei bindet sich PKP1 an RNA-bindende Proteine, die zusammen mit mRNA in Ribonukleoproteinpartikel (RNP) vorkommen. PKP1 hat daher Auswirkung auf die post-transkriptionell Genexpression, die durch die Stabilität, die Translation und die Lokalisation von mRNAs reguliert wird. PKP1 lässt sich ebenfalls im Epithel der Prostata nachweisen und ist in Prostatakarzinomen mit höherem Gleason Score deutlich herunterreguliert, was eine suppressive Wirkung auf den Tumor vermuten lässt. Um die Verbindung von PKP1 und Prostatakarzinomen zu klären wurden zwei permanente PKP1-Knockdownzelllinien, die aus Prostataepithel abgeleitet sind, etabliert und es wurde das Geneexpressionsprofil ermittelt. Dabei waren Zytokine auffallend dereguliert. Ziel dieser Arbeit ist es die Verbindung zwischen Plakophilin 1 und Prostatakarzinomen mit Betrachtung auf die Zytokinkonzentration und den daraus folgenden Immunzellreaktionen in vitro als auch in vivo zu verdeutlichen und zu erforschen. Methoden: In vitro wurde ein Transwell Migration-Assay etabliert, in welchem die Wanderung von THP1 und periphere mononukleäre Zellen (PBMC) gegenüber von BPH1-Zellen produzierten Zytokinkonzentrationen betrachtet wurden. In vivo wurde das Immunzellvorkommen an Prostatagewebsschnitten in PKP1 negativem und positivem Gewebe mittels Immunfluoreszenz verdeutlicht. Ergebnisse und Beobachtungen: Bei dem Genexpressionsprofil von PKP1-Knockdownzellen fiel die erhöhte Expression der Zytokine CXCL1, IL6 und IL8 auf. Bei der Ermittlung der mRNA-Halbwertszeiten zeigte sich eine verlängerte Stabilisierung der mRNA und in deren Folge eine höhere Proteinexpression von CXCL1, IL6 und IL8. Diese Zytokine stehen durch chronische Inflammation in Verbindung mit erhöhtem Prostatakrebsrisiko. In einem Rescue-Experiment konnte infolge einer Re-Expression von PKP1 einer herunterregulierten PKP1-Zelllinie der Prostata eine verringerte CXCL1-Konzentration nachgewiesen werden, womit der kausale Zusammenhang von PKP1 und CXCL1 Expression belegt wurde. In einem in vitro Migration-Assay zeigten BPH1-Zellen, die einen PKP1-Knockdown besitzen, eine signifikant erhöhte Expression vom Zytokin CXCL1 und ebenfalls vermehrte Immunzellmigrationen von THP1 und periphere mononukleäre Zellen (PBMC). In vivo konnte anhand von Prostatagewebeschnitten eine signifikant erhöhte Rekrutierung von B-Zellen, T-Zellen, neutrophilen Granulozyten und Makrophagen in PKP1 negativen Gewebe im Vergleich zu PKP1 positivem, tumorfreiem Gewebe nachgewiesen werden. Schlussfolgerungen: Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass in vivo eine verringerte Expression von PKP1 mit einer Rekrutierung von Immunzellen in das Tumorareal zusammenhängt und so die für den Tumor spezifische Mikroumgebung beeinflussen kann. Es kann vermutet werden, dass diese veränderte Tumorumgebung eine immunsuppressive Wirkung hat und zur Progression und Metastasierung des Tumors beitragen kann.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Neue spiroergometrische Testvariablen zur Entscheidungshilfe bei Pulmonalklappenersatz
    (2024) Deindl, Ruth; Schöffl, Isabell
    1. Abstract 1.1 Background and Objectives Pulmonary valve insufficiency is a frequently encountered finding in the long-term course of patients following surgical correction of Tetralogy of Fallot or interventions on the pulmonary valve, often necessitating pulmonary valve replacement (PVR). The challenge lies in determining the appropriate timing for valve replacement to achieve a sustainable long-term outcome. The goal is to minimize the risk of subsequent interventions while preventing irreversible damage due to valve insufficiency. Various diagnostic criteria contribute to the decision-making for optimal PVR timing, incorporating findings from electrocardiography, echocardiography, magnetic resonance imaging and cardiopulmonary exercise testing. Decision-making can be particularly challenging for subjectively asymptomatic patients with borderline findings. This study focuses on highlighting cardiopulmonary exercise testing to discuss whether patients with PI differ from a control group without PI based on the collected data. 1.2 Methods (Patients, Materials, and Examination Methods) In this study, examination results related to ECG (QRS complex width and R-wave amplitude in right precordial lead), MRI (ventricular volume, extent of PI), and cardiopulmonary exercise testing of a patient group with PI (n=45) were retrospectively compared with a control group (n=25) without PI. For evaluating the cardiac output immediately prior as well as after peak exercise new slopes and durations investigating the behaviour of the stroke volume were introduced. 1.3 Results and Observations Both groups were comparable with regards to sex (20% females in the PI group vs. 12% in the control group), and age (mean age of 18.5 years vs. 18.1 years in the control group). Known associations between PI and impaired right ventricular function were confirmed in the investigated MRI, ECG, and echocardiography parameters. No significant differences existed between the two groups for all the classical values of cardiopulmonary exercise testing. However, the post-exertional oxygen pulse showed a delayed decline in comparison with the control group. 1.4 2.4 Practical Conclusions and Discussions The results underscore the relevance of cardiopulmonary exercise testing as a method for objectifying the cardiopulmonary fitness of patients with PI. After peak exercise, the stroke volume usually declines rapidly. However, if the ventricle cannot achieve peak output due to regurgitation or as a consequence of diminished power after ventricular remodeling, peak cardiac output cannot be achieved. This becomes visible as the cardiac output remains high even after the load has been removed. This study clearly how a noticeably altered O2pulse responds after peak exercise in patients with PI. The fact that the duration of the O2pulse remains high during the recovery period could represent an additional tool for determining the optimal timing for PVR. Prospective studies need to assess its viability.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Abhandlung zum aktuellen Forschungsstand des Phänomens des luziden Traums
    (2024-03-12) Schürmann, Henrik Darius; Schulze, Holger
    Ziel der vorliegenden Arbeit ist es einen Überblick über den aktuellen Wissensstand zum Thema „luzides Träumen“ zu verschaffen. Ein Schwerpunkt liegt dabei auf den Anwendungsgebieten und der Trainierbarkeit des luziden Träumens. Dabei steht vor allem der wissenschaftliche Kenntnisstand mit Beleg von Studien im Vordergrund und wird bewertet. Da die Studienlage zur vorliegenden Thematik sehr umfangreich ist, sollen in dieser Kurzzusammenfassung nur die wesentlichen Aspekte genannt werden. Luzides Träumen kann durch verschiedene Techniken induziert, also beeinflusst oder erlernt, werden, durch kognitive Techniken, externe Stimulation und unter Medikamenteneinfluss. Einzelne Techniken sind miteinander kombinierbar, eine herausstechende Form kann nicht nachgewiesen werden, da die Anwender individuell auf die jeweiligen Techniken ansprechen. Anwendungsgebiete sind vor allem Feinmotorik und Unterstützung in der Beseitigung von psychischen Störungen, wie Albtraumbewältigung, begleitende Behandlung klinischer Depressionen, außerdem führen luzide Träume zu Verbesserung von Schlafstörungen und psychologischer Erleichterung bei Narkolepsie-Patienten. Ebenfalls gibt es Ansätze zu bidirektionaler Kommunikation während des luziden Träumens.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Eine prospektive vergleichende Analyse bezüglich der Beurteilung von Mundschleimhauterkrankungen anhand eines Fragebogens und die Etablierung desselbigen zur Verbesserung der Lehre von Zahnmedizinstudierenden
    (2024-03-13) Röschmann, Nico; Buchbender, Mayte
    1. Hintergrund und Ziele Im Studium der Zahnmedizin werden sämtliche den Mund betreffenden Erkrankungen gelehrt. Insbesondere der Erhalt und der Ersatz der Zähne wird umfassend unterrichtet. Im Fach der Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie werden den Studierenden neben chirurgischen Techniken auch die Diagnostik und Therapie von Mundschleimhautveränderungen erläutert. Dabei stellt die Beschreibung von klinischen Befunden ein wichtiges Qualitätsmerkmal dar und sollte dementsprechend auch in der zahnmedizinischen Lehre in den Fokus rücken. In dieser Studie soll zum einen die Qualität schriftlicher Befunderhebungen von Zahnmedizinstudierenden evaluiert werden und zum anderen der Frage nachgegangen werden, ob bessere Beschreibungen auch zu einer besseren Einschätzung im Rahmen der Verdachtsdiagnose führen. Die Ergebnisse der Studie sollen dazu beitragen, die Qualität in der zahnmedizinischen Lehre zu verbessern. 2. Methoden Verglichen wurden zwei Gruppen von Zahnmedizinstudierenden in Bezug auf die Qualität ihrer Befunderhebung bei einer Untersuchung der Mundschleimhaut. Die Studierenden erhielten entweder einen freien Bogen und wurden Gruppe 1 (n=17) zugeteilt, oder einen strukturierten Bogen zur Beurteilung der Mundschleimhaut, respektive einer Veränderung dieser und wurden Gruppe 2 (n=16) zugeteilt. Die Studierenden aus Gruppe 1 und 2 untersuchten jeweils einen Patienten in der Hochschulambulanz der Mund-, Kiefer und Gesichtschirurgischen Klinik des Universitätsklinikums Erlangen. Die Aufgabe war es die Anamnese zu erheben, eine intraorale Untersuchung durchzuführen, eine schriftliche Beschreibung der gefundenen Mundschleimhautveränderung abzugeben und abschließend eine Verdachtsdiagnose zu formulieren. Die Mundschleimhautveränderung wurde im Anschluss fotografiert und es wurde eine Biopsie entnommen. Eine Expertenrunde aus erfahrenen Behandlern setzte einen Goldstandard für die Beschreibung fest und die Verdachtsdiagnose wurde mit dem Ergebnis des histopathologischen Befundes verglichen. Die Beschreibungen der Mundschleimhautveränderungen wurden in Bezug auf die folgenden vier Kategorien verglichen: Lokalisation, Größe, Art der Läsion, Oberflächen- und Randbeschaffenheit. Die Kategorie Oberflächen- und Randbeschaffenheit beinhaltete ebenfalls die Kriterien Form und Farbe. Als primärer Endpunkt (primäres Outcome) wurde das Übereinstimmen der Verdachtsdiagnose mit der histopathologischen Diagnose festgelegt. Der sekundäre Endpunkt (sekundäres Outcome) wurde definiert als Unterschied in den Beschreibungen der Veränderungen zwischen den beiden Gruppen. 3. Ergebnisse und Beobachtungen Die Verdachtsdiagnosen wurden von n=5 Studierenden der Gruppe 1 und von n=6 Studierenden der Gruppe 2 korrekt benannt. n=3 Studierende der Gruppe 1 benannten keine Verdachtsdiagnose, während alle Studierenden der Gruppe 2 eine Verdachtsdiagnose stellten. In Bezug auf das primäre Outcome, dem Übereinstimmen der Verdachtsdiagnose mit der histopathologischen Diagnose, erzielte Gruppe 2 zwar insgesamt ein besseres Ergebnis, dieses war aber nicht signifikant (p = 0,367; p > 0,05). Bei den Beschreibungen wurden in den 4 untersuchten Kategorien Lokalisation (p = 0,044), Größe (p = 0,004), Art der Läsion (p = 0,005) und Oberflächen- und Randbeschaffenheit (p = 0,019) signifikant bessere Ergebnisse in Gruppe 2 festgestellt. 4. Schlussfolgerungen Für die Beschreibung von Mundschleimhautbefunden durch Studierende der Zahnmedizin konnte gezeigt werden, dass ein strukturierter Fragebogen hilfreich dabei ist, die Qualität der Beschreibungen signifikant zu verbessern. Eine Integration strukturierter Fragebögen in die zahnmedizinische Lehre ist folglich empfehlenswert. Die detailliertere Beschreibung führte allerdings nicht zu einer verbesserten Einschätzung der Verdachtsdiagnose. Die Diagnosestellung auf der Basis von klinischen Befunden sollte demnach im Zahnmedizinstudium verstärkt trainiert werden.
  • Doctoral thesis
    Open Access
    Heterologe Expression und Charakterisierung der Ionenkanalfunktion von humanem Polycystin-2 im Oozytenexpressionssystem
    (2024) Staudner, Tobias; Korbmacher, Christoph
    Hintergrund und Ziele der Arbeit Mutationen in dem für Polycystin-2 kodierenden Gen PKD2 sind für etwa 15% aller Fälle der autosomal-dominanten polyzystischen Nierenerkrankung (ADPKD) verantwortlich (Ong and Harris, 2015). Obwohl Polycystin-2 zur Familie der transient-receptor-potential (TRP) Ionenkanäle gehört (Wu et al., 2010), sind die bisherigen Befunde zu den Ionenkanaleigenschaften von Polycystin-2 uneinheitlich und zum Teil kontrovers. Insbesondere konnte die Ionenselektivität von Polycystin-2 für mono- und divalente Kationen noch nicht eindeutig geklärt werden (Cantero and Cantiello, 2022, Shen et al., 2016). Ziel dieser Arbeit ist die Etablierung, Charakterisierung und Validierung eines Polycystin-2-Konstrukts mit erhöhter Oberflächenexpression zur Erleichterung der elektrophysiologischen Charakterisierung der Ionenkanalfunktion von Polycystin-2. Methoden Das C-terminale ER (endoplasmatisches Retikulum) – Retentionsmotiv des humanen Polycystin-2 wurde deletiert. Das so generierte Konstrukt Polycystin-2 Δ(aa 787-820) wurde mittels Zwei-Elektroden-Spannungsklemme (TEVC) hinsichtlich seiner Selektivität für mono- und divalente Kationen charakterisiert und mit zwei etablierten gain-of-function (GOF) Mutanten, F604P und L677A/N681A, verglichen. Die Oberflächenexpression der untersuchten Konstrukte wurde mittels Biotinylierung und anschließendem Western Blot verifiziert. In weiteren Experimenten wurde ein chimärer Kanal (Polycystin-2 Δ(aa 787-820)poreL1), bei dem die Polycystin-2 Pore durch die Pore des Calcium-permeablen Kanals Polycystin-2L1 ausgetauscht wurde, funktionell charakterisiert. Letztere Experimente wurden durch strukturelle Vorhersagen aus einem entsprechenden Homologiemodell ergänzt. Ergebnisse und Beobachtungen Entzug divalenter Kationen aus der Badlösung erzeugte in Polycystin-2 Δ(aa 787-820)- exprimierenden Oozyten etwa viermal höhere mittlere Natriumeinwärtsströme (I( 100mV) = 0,77 ± 0,06 µA) als in Polycystin-2 WT-exprimierenden Oozyten (I( 100mV) = - 0,19 ± 0,02 µA). Passend dazu war die Oberflächenexpression von Polycystin-2 Δ(aa 787-820) im Vergleich zu Polycystin-2 WT ebenfalls deutlich erhöht. In Ionensubstitutionsexperimenten konnte gezeigt werden, dass Polycystin-2 Δ(aa 787-820) für monovalente Kationen permeabel ist mit einer Präferenz für Kalium im Vergleich zu Natrium oder Lithium. Eine Permeabilität für Calcium konnte nicht nachgewiesen werden. Im Gegenteil inhibierten 0,1mM bzw. 1mM extrazelluläres Calcium die Polycystin-2 Δ(aa 787-820)-vermittelte Natriumeinwärtsströme um 43 ± 2 % bzw. 81 ± 2 %. Weitere Experimente zeigten, dass die Deletion des ER-Retentionsmotivs die Oberflächenexpression der bekannten GOF-Mutanten F604P und L677A/N681A ebenfalls erhöht, ohne deren Selektivität für monovalente Kationen (Kalium > Natrium > Lithium) oder divalente Kationen zu beeinflussen. Diese Befunde legen den Schluss nahe, dass die Deletion des ER-Retentionsmotivs keinen offensichtlichen Einfluss auf die qualitativen Ionenkanaleigenschaften von Polycystin-2 hat. In weiteren Experimenten wurde Polycystin-2 Δ(aa 787-820) dazu verwendet, die Funktion des C-terminalen Calcium-bindenden EF-Hand-Motivs des Kanals zu untersuchen. Um die Bindung von Calcium an das Motiv zu verhindern, wurden die Calcium-koordinierenden Aminosäurereste T771 und E774 zu Alanin mutiert. Überraschenderweise wurden die von Polycystin-2 Δ(aa 787-820) vermittelten Natriumeinwärtsströme durch diese Mutationen nicht beeinflusst (I(-100mV) = - 0,65 µA ± 0,07 µA vs - 0,66 µA ± 0,06 µA). Als Nachweis der Ionenkanalfunktion des Konstrukts wurde die Pore von Polycystin-2 Δ(aa 787-820) mit der von Polycystin-2L1 ausgetauscht. Erwartungsgemäß unterschieden sich die elektrophysiologischen Eigenschaften des resultierenden chimären Kanals Polycystin-2 Δ(aa 787-820)PoreL1 von denen des Polycystin-2 Δ(aa 787-820) und wurden denen von Polycystin-2L1 ähnlich. Wie Polycystin-2L1 ist Polycystin-2 Δ(aa 787-820)PoreL1 für Natrium ähnlich permeabel wie für Kalium und verfügt ebenfalls über eine detektierbare Permeabilität für Calcium. Schlussfolgerungen und Diskussion In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass ein Polycystin-2 Konstrukt mit deletiertem C-terminalen ER-Retentionsmotiv (Polycystin-2 Δ(aa 787-820)) ausreichend gut an der Zelloberfläche exprimiert wird, um eine elektrophysiologische Charakterisierung zu ermöglichen. Polycystin-2 Δ(aa 787-820) leitet monovalente Kationen, wird hingegen von extrazellulären divalenten Kationen bereits in niedrigen Konzentrationen gehemmt. Die Ionenkanalfunktion des Konstrukts wurde dadurch validiert, dass sich dessen Ionenselektivität durch den Austausch der Pore mit der des verwandten Kanals Polycystin-2L1 verändern ließ. Für zukünftige Untersuchungen könnte Polycystin-2 Δ(aa 787-820) als experimentelles Werkzeug dienen, um pathogene Polycystin-2 Missense-Mutanten funktionell zu charakterisieren und mögliche Aktivatoren und Inhibitoren von Polycystin-2 zu evaluieren.