12/15-lipoxygenase and its role in anti-tumor immunity

Language
en
Document Type
Doctoral Thesis
Issue Date
2023-01-23
Issue Year
2023
Authors
Stenzel, Martin
Editor
Abstract

12/15-lipoxygenase (12/15-LOX) is a murine enzyme that facilitates the oxygenation of phospholipid (PL)-bound fatty acids, in particular arachidonic acid. Since PLs are the major constituent of biological membranes and modifications to the fatty acid tails largely influence the biophysical properties of biomembranes, 12/15-LOX is thought to be a critical modulator of membrane fluidics as well as PL-mediated signaling in cells of the innate immune response. Recently, it was described that 12/15-LOX is expressed in dendritic cells (DCs) found within secondary lymphatic organs of mice. Here, 12/15-LOX-deficiency was implied with an elevated maturation state of DCs, a lowered activation threshold during CD4 T cell priming, and consequently, an increased potential to develop T-cell-driven auto-immune diseases. As of now, however, data connecting 12/15-LOX to T cell immunity has largely focused on settings that require exogenous antigen presentation in the context of Major Histocompatibility Complex class II (MHC-II). The role of this enzyme during the initiation of a CD8 T cell-driven protective immune response that requires antigen presentation in the context of MHC-I remains largely unexplored. In order to close this critical gap in our understanding of the role that 12/15-LOX occupies in modulating T cell immunity, this work is aimed at identifying the DC subset that primarily expresses 12/15-LOX as well as exploring the consequences of 12/15-LOX deficiency in mounting an efficient anti-tumor T cell response. Herein, it was demonstrated that 12/15-LOX is primarily expressed in DCs of the migratory cDC2 lineage found in murine lymph nodes. Moreover, it was shown that 12/15-LOX ablation results in the inability of mice to reject a syngeneic, but highly immunogenic tumor cell graft, whereas no difference in the anti-tumor response could be identified in a low-immunogenic tumor setting when compared to control animals. Evidence collected in this work points towards inefficient priming of tumor-antigen-specific CD8 T cells with strongly reduced cytotoxic T lymphocyte (CTL) infiltration into late-stage tumors, putting 12/15-LOX-expressing DCs center-stage during initiation of an efficient anti-tumor response.

Abstract

12/15-Lipoxygenase (12/15-LOX) ist ein Enzym der Maus, das die Oxygenierung von Phospholipid (PL)-gebundenen Fettsäuren, insbesondere von Arachidonsäure, katalysiert. PLs sind die Hauptbestandteile aller biologischer Membranen. Modifikationen, die die Fettsäurefortsätze betreffen, beeinflussen zu einem großen Teil die biophysikalischen Eigenschaften dieser Biomembran. Es wird daher angenommen, dass 12/15-LOX ein entscheidender Regulator der Membranfluidität und der PL-assoziierten Signalprozesse in Zellen des angeborenen Immunsystems ist. Kürzlich wurde beschrieben, dass 12/15-LOX in dendritischen Zellen (DZs) der sekundären lymphatischen Organe der Maus exprimiert wird. Darüber hinaus wurde eine 12/15-LOX-Defizienz mit einem erhöhten Reifegrad und eines verringerten Aktivierungsgrenzwerts dieser DZs während der CD4 T-Zell-Aktivierung in Verbindung gebracht, welches sich in einem erhöhten Risiko zur Entwicklung von T-Zell-abhängigen Autoimmunerkrankungen äußert. Derzeit jedoch betreffen Daten, die eine 12/15-LOX-Defizienz mit T-Zell-vermittelter Immunität verbinden, hauptsächlich die Haupthistokompatibilitätskomplex-Klasse-II (MHC-II)-vermittelte T-Zell-Aktivierung, welche auf die Präsentation von Fremd-Antigen spezialisiert ist. Im Gegensatz dazu ist die Rolle des Enzyms in einer CD8-T-Zell-vermittelten, protektiven Immunantwort, welche die Präsentation von Antigenen im MHC-I-Kontext erfordert, weitestgehend unbekannt. Um diese kritische Lücke in unserem Verständnis, wie 12/15-LOX die T-Zell-vermittelte Immunität beeinflusst, zu schließen, soll im Rahmen dieser Arbeit untersucht werden, welche der bisher bekannten DZ-Untergruppen hauptsächlich 12/15-LOX exprimiert und welche Folgen eine 12/15-LOX-Defizienz auf die Initiierung einer T-Zell-vermittelten Anti-Tumor-Antwort hat. Es kann gezeigt werden, dass in murinen Lymphknoten hauptsächlich migratorische, konventionelle Typ 2 DZ 12/15-LOX exprimieren. Darüber hinaus wird anhand von 12/15-LOX-defizienten Mäusen demonstriert, dass ein syngeneisches, jedoch hoch immunogenes Tumorzell-Transplantat in diesen Tieren nicht abgestoßen werden kann, wohingegen sich bei einem wenig immunogenen Transplantat im Vergleich zu Kontrolltieren kein Unterschied in der Anti-Tumor-Antwort erkennen lässt. Die im Rahmen dieser Arbeit gesammelten Hinweise lassen den Schluss zu, dass die Aktivierung von Tumor-Antigen-spezifischen CD8-T-Zellen stark reduziert ist, was sich in einer stark reduzierten Infiltration von Tumoren durch zytotoxische T-Zellen im späten Stadium äußert. 12/15-LOX-exprimierende DZs nehmen daher eine zentrale Rolle während der Initiation einer effektiven Anti-Tumor-Antwort ein.

DOI
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