Entwicklung und Validierung eines Algorithmus zur Identifizierung von arzneimittelbedingten stationären Aufnahmen in der Pädiatrie

Language
de
Document Type
Doctoral Thesis
Issue Date
2022-08-08
Issue Year
2022
Authors
Schulze, Christopher Robin
Editor
Abstract

Background and aims Children and adolescents are exposed to an increased risk of adverse drug events (ADEs) due to their developmental and physiological characteristics and a comparatively frequent off-label use. In order to recognise ADEs more easily, so-called trigger tools have been developed, which can be used when reviewing patient files without any relevant additional effort. With their checklist-like and simple structure, they support pharmacovigilance activities and are also cost-effective. The occurrence of a certain signal word (trigger) indicates a suspected ADE. How-ever, most of these tools focus on the adult patient group and since ADE can be different in paediatrics and paediatric-specific drugs must also be taken into account, specific trigger tools are needed. ADEs that occur in the outpatient setting and lead to hospitalisation are of particular severity and therefore are associated with patient suffering and additional costs for the healthcare sys-tem. Thus, their detection and consequent prevention are highly relevant. Existing paediatric tools focus exclusively on inpatient drug use. The aim of this work was therefore to develop and validate a paediatric trigger tool for the detection of drug-related inpatient admissions.

Method The development of the trigger tool based on a comprehensive literature search in PubMed. With the involvement of paediatric pharmacological experts, the thereby identified triggers were further consolidated and a preliminary version of the algorithm was formed. After retro-spective piloting of the tool on 292 non-elective patient episodes, the test characteristics sen-sitivity, specificity and positive predictive value (PPV) were determined. The subsequently re-vised version was used within the KiDSafe project at the Department of Paediatrics and Ado-lescent Medicine of the University Hospital Erlangen as well as in eleven other German chil-dren's hospitals for the detection of ADE-related hospitalisations. A random sample (n = 1000) was selected from the Erlangen data and the test characteristics were determined. In addition, all participating hospitals provided further episodes and completed algorithms. Based on these data, the algorithm was further adapted and finalised in three revision steps. The final version was validated on an independent sample of four KiDSafe project clinics (n = 300).

Results More than 2000 references were identified through the literature search. From these refer-ences, 183 triggers were derived, which were further reduced to 38 by building the preliminary algorithm version. Also they were assigned to the four modules General, Drugs, Symp-toms and Laboratory values. During piloting in 292 patients, the sensitivity was 0.9546 [0.8930; 1; CI 95 %], the specificity 0.1653 [0.1191; 0.2116; CI 95 %] and the PPV 0.1687 [0.1222; 0.2152; CI 95 %]. In addition to minor adjustments, the drug module was linked to the module for symptoms and to the module for laboratory values in the subsequent version. In this way, an ADE suspicion was only generated in the case of simultaneous trigger activation within both modules. Based on the 1000 patient episodes and the application data provided by the KiDSafe clinics, further adjustments were made to the algorithm in three revision steps, whereby the number of its triggers was reduced to 28. When applied in the validation sample of 300 patient epi-sodes, the final version showed a sensitivity of 0.8400 [0.6963; 0.9837; CI 95 %], a specificity of 0.8291 [0.7846; 0.8736; CI 95 %] and a PPV of 0.3088 [0.1990; 0.4186; CI 95 %].

Discussion and practical implications The algorithm developed in this doctoral thesis is characterised by good sensitivity and speci-ficity, which were confirmed on an independent sample and are comparable to already estab-lished trigger tools. Especially the novel approach of coupling modules with each other con-tributes to the high specificity of the algorithm. The algorithm must now be used under practical conditions in order to make final statements about its applicability. In the future, the developed algorithm should also contribute to the systematic recording and reporting of outpatient ADEs, which can be followed by further measures to prevent these events. Its integration into an electronic hospital information system for the automated review of patient admissions is also conceivable.

Abstract

Hintergrund und Ziele Kinder und Jugendliche sind bei der Arzneimittelanwendung aufgrund ihrer entwicklungsphy-siologischen Besonderheiten und einer vergleichsweise häufigen off-label-Anwendung einem erhöhten Risiko für unerwünschte Arzneimittelereignisse (UAE) ausgesetzt. Um UAE leichter erkennen zu können, wurden sogenannte Trigger Tools entwickelt, die bei der Durchsicht von Patientenakten ohne relevanten Mehraufwand angewendet werden. Mit ihrem checklistenarti-gen und einfachen Aufbau unterstützen sie Pharmakovigilanz-Aktivitäten und sind zugleich kostengünstig. Das Auftreten eines bestimmten Signalwortes (Triggers) indiziert einen UAE-Verdacht. Die meisten dieser Tools sind jedoch auf die erwachsene Patientengruppe ausge-richtet. Weil UAE in der Pädiatrie jedoch anders ausgeprägt sein können und zudem pädiat-riespezifische Wirkstoffe berücksichtigt werden müssen, bedarf es hierbei aber spezifischer Trigger Tools. UAE, die im ambulanten Bereich auftreten und zu einer stationären Aufnahme führen, sind von besonderer Schwere und mit Leid für die Patienten sowie mit Kosten für das Gesundheits-system verbunden. Ihre Erkennung und subsequente Vermeidung sind demzufolge von be-sonderer Relevanz. Die bereits bestehenden pädiatrischen Tools fokussieren sich ausschließ-lich auf die stationäre Arzneimittelanwendung. Das Ziel dieser Arbeit war daher die Entwick-lung und Validierung eines pädiatrischen Trigger Tools zur Erkennung arzneimittelbedingter stationärer Aufnahmen.

Methode Ausgangspunkt war eine umfassende Literaturrecherche in PubMed. Die daraus identifizierten Trigger wurden unter Einbeziehung von pädiatrisch-pharmakologischen Experten weiter kon-solidiert und eine vorläufige Version des Algorithmus gebildet. Nach der retrospektiven Pilotie-rung des Tools an 292 nicht-elektiven Patientenepisoden wurden die Testmerkmale Sensitivi-tät, Spezifität sowie positiver prädiktiver Wert (PPV) bestimmt. Die daraufhin überarbeitete Version wurde im Rahmen des KiDSafe-Projekts an der Kinder- und Jugendklinik Erlangen sowie in elf weiteren deutschen Kinderkliniken zur Erkennung UAE-bedingter Hospitalisierun-gen eingesetzt. Von den Erlangener Daten wurde eine zufällige Stichprobe (n = 1000) gewählt und die Testmerkmale bestimmt. Zusätzlich stellten alle beteiligten Kliniken weitere Episoden und ausgefüllte Algorithmen zur Verfügung. Anhand dieser Daten wurde der Algorithmus in drei Überarbeitungsschritten weiter angepasst und finalisiert. Die finale Version wurde an einer unabhängigen Stichprobe aus vier KiDSafe-Projektkliniken (n = 300) validiert.

Ergebnisse Über die Literaturrecherche wurden mehr als 2000 Referenzen identifiziert. Aus diesen Refe-renzen wurden 183 Trigger abgeleitet, die im Verlauf für die vorläufige Algorithmus-Version auf 38 reduziert und den vier Modulen „Allgemein“, „Arzneimittel“, „Symptome“ und „Labor-werte“ zugeordnet wurden. Während der Pilotierung an 292 Patienten lag die Sensitivität bei 0,9546 [0,8930; 1; KI 95 %], die Spezifität bei 0,1653 [0,1191; 0,2116; KI 95 %] und das PPV bei 0,1687 [0,1222; 0,2152; KI 95 %]. Neben kleineren Anpassungen wurde in der Folgever-sion das Arzneimittel-Modul mit dem Modul für Symptome beziehungsweise mit dem für La-borwerte verknüpft. Dadurch wurde im Weiteren ein UAE-Verdacht nur bei gleichzeitiger Trig-ger-Aktivierung innerhalb beider Module erzeugt. Auf Grundlage der 1000 Patientenepisoden und der von den KiDSafe-Kliniken zur Verfügung gestellten Anwendungsdaten wurden in drei Überarbeitungsschritten weitere Anpassungen am Algorithmus vorgenommen, wobei sich die Anzahl seiner Trigger auf 28 reduzierte. Bei der Anwendung in der Validierungs-Stichprobe mit 300 Patientenepisoden zeigte die finale Version schließlich eine Sensitivität von 0,8400 [0,6963; 0,9837; KI 95 %], eine Spezifität von 0,8291 [0,7846; 0,8736; KI 95 %] und ein PPV von 0,3088 [0,1990; 0,4186; KI 95 %].

Diskussion und praktische Implikationen Der in dieser Arbeit entwickelte Algorithmus zeichnet sich durch eine gute Sensitivität und Spezifität aus, die an einer unabhängigen Stichprobe bestätigt wurden und mit bereits etab-lierten Trigger Tools vergleichbar sind. Vor allem der neuartige Ansatz, Module miteinander zu koppeln trägt zur hohen Spezifität des Algorithmus bei. Der Algorithmus muss nun unter Pra-xisbedingungen eingesetzt werden, um finale Aussagen über seine Anwendbarkeit treffen zu können. Perspektivisch soll der entwickelte Algorithmus dazu beitragen, auch ambulante UAE systematisch zu erfassen und zur Meldung zu bringen, woran sich weitere Maßnahmen zur Prävention dieser Ereignisse anschließen können. Auch seine Integration in ein elektronisches Klinik-Informationssystem zur automatisierten Durchsicht der Patientenaufnahmen ist denk-bar.

DOI
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